Inhibitor MEK FCN-159 k léčbě pokročilého melanomu s NRAS-aberantní (Ia) a NRAS-mutantem (Ib)

Kritéria pro zařazení:

1. Muž a žena, 18-70 let (fáze Ia); 18 let a více (rozšiřující část fáze 1a a fáze Ib).
2. Podle kritérií American Joint Committee on Cancer (AJCC) (verze 2010) jsou pacienti s histologicky nebo cytologicky diagnostikovaným pokročilým melanomem, kteří nemohou být chirurgicky resekováni, ve stadiu III nebo IV a selhali nebo odmítli standardní léčbu.
3. Pacienti ve stádiu eskalace dávky (Ia) musí před zařazením poskytnout písemnou zprávu o odchylce od NRAS a souhlasit s poskytnutím dostatečného množství parafínových řezů nebo vzorků čerstvé tkáně, které budou odeslány do centrální laboratoře k potvrzení před registrací. Pacienti ve fázi expanze dávky (Ib) musí před zařazením poskytnout zprávu o mutaci NRAS a souhlasit s poskytnutím dostatečného množství parafínových řezů nebo vzorků čerstvé tkáně k potvrzení centrální laboratoří.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
5. Očekávané přežití minimálně 12 týdnů.
6. Pacienti musí mít adekvátní orgánové funkce, jak naznačují následující screeningové laboratorní hodnoty: Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) (Celkový bilirubin v séru může být ≤ 3,0 × ULN, pokud mají pacienti hemolýzu nebo vrozené hemolytické onemocnění); Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN nebo 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami; albumin ≥ 3 g/dl; Kreatinin < 1,5 × ULN; Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×10^9/l; krevní destičky ≥ 100×10^9/l; Hemoglobin ≥ 90 g/l (Poznámka: Kritéria musí být splněna bez transfuze do 2 týdnů od získání vzorku).
7. Pacienti s diagnostikovaným melanomem musí mít alespoň jednu lézi, která je měřitelná podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1.
8. Umět porozumět a podepsat formulář souhlasu.
9. Pro pacientky nebo partnerky s plodností: souhlasíte s udržením abstinence (žádný heterosexuální styk) nebo používáním antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během léčby a alespoň 30 dnů po poslední dávce studijní léčby a souhlasíte aby se zabránilo dárcovství spermatu.

Kritéria vyloučení:

1. Účast v další terapeutické klinické studii do 4 týdnů od zařazení.
2. Absolvování chemoterapie, radioterapie, velkého chirurgického zákroku, cílené terapie, imunoterapie nebo jiné léčby do 4 týdnů od zařazení.
3. Nekontrolované metastázy nebo poranění centrálního nervového systému.
4. Toxicita předchozí protinádorové léčby nebyla obnovena (> stupeň 2 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0, s výjimkou alopecie; neurotoxicitu pacientů, kteří dříve dostávali chemoterapii, je třeba obnovit na NCI- CTCAE 5.0 stupeň 2 nebo nižší; Krvácení stupně 3 specifikované v NCI-CTCAE 5.0 se objevilo během 4 týdnů před první dávkou.
5. Na léky, které jsou silnými inhibitory cytochromu P450 (CYP3A) během 14 dnů před zahájením podávání.
6. Užívání léků, které prodlužují hodnotu QTc intervalu.
7. Dysfagie nebo aktivní onemocnění trávicího systému nebo malabsorpční syndrom nebo jiné stavy ovlivňující absorpci FCN-159.
8. Předchozí nebo aktuální stenóza retinální žíly, odchlípení sítnice, okluze centrální retinální žíly, glaukom.
9. Intersticiální pneumonie, včetně klinicky významné radiační pneumonitidy.

10. Srdeční funkce a onemocnění splňují jednu z následujících podmínek:

    1. Během období screeningu se ve výzkumném centru provádějí měření elektrokardiogramu (EKG) a průměrné hodnoty se vypočítají podle vzorce QTc přístroje, QTc > 470 milisekund;
    2. městnavé srdeční selhání hodnocené ≥ 3 podle New York Heart Association (NYHA);
    3. Klinicky významné arytmie, včetně, aniž by byl výčet omezující, kompletních abnormalit vedení levého raménka, 2stupňového atrioventrikulárního bloku.
11. Těhotná nebo kojící žena.
12. Je známo, že je alergický na jakoukoli pomocnou látku FCN-159.
13. Klinicky aktivní bakteriální, plísňové nebo virové infekce, včetně hepatitidy B (pozitivní povrchový antigen viru hepatitidy B a DNA viru hepatitidy B nad 1000 IU/ml) nebo hepatitidy C (pozitivní RNA viru hepatitidy C), infekce virem lidské imunodeficience (HIV pozitivní).
14. Významné aktivní onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mělo nepříznivý dopad na jeho/její účast ve studii.