Niasiinilisä terveissä verrokeissa ja mitokondriaalisessa myopatiassa (NiaMIT)
keskiviikko 10. toukokuuta 2023 päivittänyt: Anu Wartiovaara, University of Helsinki
Niasiinilisän vaikutus systeemisen nikotiiniamidi-adeniinidinukleotidin (NAD+) aineenvaihduntaan, fysiologiaan ja lihasten suorituskykyyn terveissä verrokeissa ja mitokondriaalista myopatiaa sairastavilla potilailla
Yleisin aikuisilla alkavien mitokondriohäiriöiden muoto on mitokondriaalinen myopatia, joka ilmenee usein etenevänä ulkoisena oftalmoplegiana (PEO), progressiivisena lihasheikkoutena ja liikunta-intoleranssina. Mitokondriaalinen myopatia johtuu usein yksittäisistä heteroplasmisista mitokondriaalisen DNA:n (mtDNA) deleetioista tai useista mtDNA-deleetioista, joista ensimmäinen on satunnaista ja jälkimmäinen johtuu mutaatioista mtDNA:n ylläpitoproteiineissa. Tällä hetkellä tälle taudille ei ole parantavaa hoitoa. Tutkijat ovat aiemmin havainneet, että täydentäminen NAD+-prekursori-vitamiinilla B3, nikotiiniamidiribosidilla, esti ja viivästi sairauden oireita lisäämällä mitokondrioiden biogeneesiä mitokondriaalisen myopatian hiirimallissa. B3-vitamiinia on useissa muodoissa: nikotiinihappo (niasiini), nikotiiniamidi ja nikotiiniamidiribosidi, ja sen on osoitettu antavan voimaa sairaille mitokondrioille eläinkokeissa lisäämällä solunsisäistä NAD+:n tasoa, joka on tärkeä kofaktori, jota tarvitaan solun energia-aineenvaihduntaan.
Tässä tutkimuksessa B3-vitamiinin muotoa, niasiinia, käytettiin aktivoimaan dysfunktionaalisia mitokondrioita ja pelastamaan mitokondriaalisen myopatian merkkejä. B3-vitamiinin muodoista käytetään niasiinia, koska sitä on käytetty suurina annoksina hyperkolesterolemiapotilaiden hoidossa, ja sen turvallisuus on todistettu ihmisillä. Fenotyyppisesti samankaltaisia mitokondriaalista myopatiapotilaita tutkitaan, sillä tutkijan aikaisempi asiantuntemus osoittaa, että samankaltaiset fenotyypit ennustavat yhtenäisiä fysiologisia ja kliinisiä vasteita interventioihin vaihtelevista geneettisistä taustoista huolimatta. Potilaita, joilla oli joko satunnaisia yksittäisiä mtDNA-deleetioita tai mutaatio Twinkle-geenissä, joka aiheutti useita mtDNA-deleetioita. Lisäksi jokaista potilasta kohden rekrytoidaan kaksi sukupuolen ja iän mukaista tervettä kontrollia. Kliiniset tutkimukset ja lihasbiopsioiden kerääminen suoritetaan ajankohtina 0, 4 ja 10 kuukautta (potilaat) tai 0 ja 4 kuukautta (kontrollit). Paastoverinäytteitä kerätään joka toinen viikko 4 kuukauden ajan ja sen jälkeen kuuden viikon välein tutkimuksen loppuun asti. Niasiinin vaikutuksia sairausmarkkereihin, lihasten mitokondrioiden biogeneesiin, lihasvoimaan ja koko kehon aineenvaihduntaan tutkitaan potilailla ja terveillä kontrolleilla.
Hypoteesi on, että NAD+-prekursori, niasiini, lisää solunsisäisiä NAD+-tasoja, parantaa mitokondrioiden biogeneesiä ja lievittää mitokondriaalisen myopatian oireita ihmisillä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
15
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
17 vuotta ja vanhemmat (Lapsi, Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Joo
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Puhtaan mitokondriaalisen myopatian ilmentymä ilman merkittäviä muita oireita tai ilmenemismuotoja, jonka aiheuttaa yksi tai useampi mtDNA:n deleetio
- Ikä ja sukupuoli vastaavat terveitä verrokkeja jokaiselle potilaalle
- Sovittiin välttävänsä vitamiinilisää tai B3-vitamiinimuotoja sisältäviä ravintotuotteita 14 päivää ennen ilmoittautumista ja tutkimuksen aikana
- Kirjallinen, tietoinen suostumus osallistua tutkimukseen
Poissulkemiskriteerit:
- Kyvyttömyys noudattaa tutkimusprotokollaa
- Raskaus tai imetys milloin tahansa kokeen aikana
- Pahanlaatuisuus, joka vaatii jatkuvaa hoitoa
- Epävakaa sydänsairaus
- Hoitoa vaativa vaikea munuaissairaus
- Vaikea enkefalopatia
- Säännöllinen päihteiden käyttö
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Niasiini kontrollissa
Käsivarsi sisältää terveitä kontrolleja täydennettynä niasiinilla.
|
Niasiinin hitaasti vapautuvan muodon annos on 750-1000 mg/vrk.
Päivittäistä niasiiniannosta, 250 mg/vrk, nostetaan asteittain 250 mg/kk, jotta täysi annos saavutetaan 3 kuukauden kuluttua.
Interventioaika täydellä niasiiniannoksella on 1 ja 7 kuukautta kontrolleille ja 7 kuukautta, ja tämän jälkeen kokonaisinterventioaika 4 ja 10 kuukautta, vastaavasti.
Tutkimuksen lopussa vuorokausiannosta pienennetään 250 mg/kk.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Niasiini mitokondriaalista myopatiaa sairastavilla potilailla
Käsivarteen kuuluvat mitokondriaalista myopatiaa sairastavat potilaat, joita on täydennetty niasiinilla.
|
Niasiinin hitaasti vapautuvan muodon annos on 750-1000 mg/vrk.
Päivittäistä niasiiniannosta, 250 mg/vrk, nostetaan asteittain 250 mg/kk, jotta täysi annos saavutetaan 3 kuukauden kuluttua.
Interventioaika täydellä niasiiniannoksella on 1 ja 7 kuukautta kontrolleille ja 7 kuukautta, ja tämän jälkeen kokonaisinterventioaika 4 ja 10 kuukautta, vastaavasti.
Tutkimuksen lopussa vuorokausiannosta pienennetään 250 mg/kk.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
NAD+ ja siihen liittyvät metaboliittitasot veressä ja lihaksessa
Aikaikkuna: Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
NAD+:n ja vastaavien metaboliittien, kuten: nikotiiniamidiadeniinidinukleotidifosfaatti, nikotiinihappoadeniinidinukleotidi, nikotiiniamidi ja nikotiiniamidimononukleotidi, pitoisuuksien muutos mitattuna korkean suorituskyvyn nestekromatografia-massaspektrometrialla
|
Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Sairastuneiden lihaskuitujen lukumäärä
Aikaikkuna: Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
Muutos epänormaalien lihassäikeiden lukumäärässä (jäädytetyt leikkeet, sytokromi c -oksidaasinegatiivisten / sukkinaattidehydrogenaasipositiivisten lihassäikeiden in situ histokemiallinen aktiivisuusanalyysi; ja kompleksi I negatiivisten lihassyiden immunohistokemia
|
Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
|
Mitokondrioiden biogeneesi
Aikaikkuna: Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
Muutos mitokondrioiden immunohistokemiallisessa värjäytymisintensiteetissä
|
Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
|
Lihasten mitokondrioiden hapetuskyky
Aikaikkuna: Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
Muutos mitokondrion sytokromi-c-oksidaasin lihasten histokemiallisessa aktiivisuudessa
|
Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
|
Lihasten metabolominen profiili
Aikaikkuna: Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
Muutos lihaksen metaboliittipitoisuuksissa mitattuna massaspektrometrialla
|
Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
|
Ydinlihasten voima
Aikaikkuna: Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
Sydänlihasten voiman muutos mitattuna staattisilla ja dynaamisilla selkä- ja vatsavoimatesteillä (toistojen määrä)
|
Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
|
Taudin biomarkkerien, fibroblastien kasvutekijän 21 (FGF21) ja kasvu-/erilaistumistekijän 15 (GDF15) verenkierrossa
Aikaikkuna: Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
Muutos kiertävissä FGF21- ja GDF15-pitoisuuksissa mitattuna ELISA-sarjoilla
|
Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
|
Lihasten mitokondrioiden DNA-deleetiot
Aikaikkuna: Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
Muutos lihasten mtDNA-deleetiokuormituksessa havaittiin käyttämällä polymeraasiketjureaktion amplifikaatiota
|
Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
|
Lihasten transkriptominen profiili
Aikaikkuna: Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
Muutos lihasgeenin ilmentymisessä määritettynä käyttämällä RNA-sekvensointimenetelmää
|
Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kehon paino ja kehon koostumus
Aikaikkuna: Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
Kehonpainon muutos sekä rasvamassa ja rasvaton massa mitattuna bioimpedanssilla
|
Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
|
Ektooppinen lipidien kertyminen eli maksan ja lihasten lipidipitoisuus
Aikaikkuna: Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
Maksan ja lihasten rasvapitoisuuden muutos protonimagneettiresonanssispektroskopialla mitattuna
|
Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
|
Lipidiprofiilit kiertävät
Aikaikkuna: Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
Muutos verenkierron HDL-, LDL- ja triglyseridipitoisuuksissa mitattuna käyttämällä standardia fotometristä entsymaattista määritystä
|
Perustaso, 4 kuukautta ja 10 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Anu Suomalainen Wartiovaara, MD,PhD, Research Programs Unit, University of Helsinki, Helsinki, Finland
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Suomalainen A, Battersby BJ. Mitochondrial diseases: the contribution of organelle stress responses to pathology. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018 Feb;19(2):77-92. doi: 10.1038/nrm.2017.66. Epub 2017 Aug 9.
- Ylikallio E, Suomalainen A. Mechanisms of mitochondrial diseases. Ann Med. 2012 Feb;44(1):41-59. doi: 10.3109/07853890.2011.598547. Epub 2011 Aug 2.
- Rajman L, Chwalek K, Sinclair DA. Therapeutic Potential of NAD-Boosting Molecules: The In Vivo Evidence. Cell Metab. 2018 Mar 6;27(3):529-547. doi: 10.1016/j.cmet.2018.02.011.
- Khan NA, Auranen M, Paetau I, Pirinen E, Euro L, Forsstrom S, Pasila L, Velagapudi V, Carroll CJ, Auwerx J, Suomalainen A. Effective treatment of mitochondrial myopathy by nicotinamide riboside, a vitamin B3. EMBO Mol Med. 2014 Jun;6(6):721-31. doi: 10.1002/emmm.201403943.
- Cerutti R, Pirinen E, Lamperti C, Marchet S, Sauve AA, Li W, Leoni V, Schon EA, Dantzer F, Auwerx J, Viscomi C, Zeviani M. NAD(+)-dependent activation of Sirt1 corrects the phenotype in a mouse model of mitochondrial disease. Cell Metab. 2014 Jun 3;19(6):1042-9. doi: 10.1016/j.cmet.2014.04.001. Epub 2014 May 8.
- Guyton JR, Bays HE. Safety considerations with niacin therapy. Am J Cardiol. 2007 Mar 19;99(6A):22C-31C. doi: 10.1016/j.amjcard.2006.11.018. Epub 2006 Nov 28.
- Vosper H. Niacin: a re-emerging pharmaceutical for the treatment of dyslipidaemia. Br J Pharmacol. 2009 Sep;158(2):429-41. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00349.x. Epub 2009 Jul 20.
- Ahola S, Auranen M, Isohanni P, Niemisalo S, Urho N, Buzkova J, Velagapudi V, Lundbom N, Hakkarainen A, Muurinen T, Piirila P, Pietilainen KH, Suomalainen A. Modified Atkins diet induces subacute selective ragged-red-fiber lysis in mitochondrial myopathy patients. EMBO Mol Med. 2016 Nov 2;8(11):1234-1247. doi: 10.15252/emmm.201606592. Print 2016 Nov.
- Suomalainen A, Elo JM, Pietilainen KH, Hakonen AH, Sevastianova K, Korpela M, Isohanni P, Marjavaara SK, Tyni T, Kiuru-Enari S, Pihko H, Darin N, Ounap K, Kluijtmans LA, Paetau A, Buzkova J, Bindoff LA, Annunen-Rasila J, Uusimaa J, Rissanen A, Yki-Jarvinen H, Hirano M, Tulinius M, Smeitink J, Tyynismaa H. FGF-21 as a biomarker for muscle-manifesting mitochondrial respiratory chain deficiencies: a diagnostic study. Lancet Neurol. 2011 Sep;10(9):806-18. doi: 10.1016/S1474-4422(11)70155-7. Epub 2011 Aug 3.
- Nikkanen J, Forsstrom S, Euro L, Paetau I, Kohnz RA, Wang L, Chilov D, Viinamaki J, Roivainen A, Marjamaki P, Liljenback H, Ahola S, Buzkova J, Terzioglu M, Khan NA, Pirnes-Karhu S, Paetau A, Lonnqvist T, Sajantila A, Isohanni P, Tyynismaa H, Nomura DK, Battersby BJ, Velagapudi V, Carroll CJ, Suomalainen A. Mitochondrial DNA Replication Defects Disturb Cellular dNTP Pools and Remodel One-Carbon Metabolism. Cell Metab. 2016 Apr 12;23(4):635-48. doi: 10.1016/j.cmet.2016.01.019. Epub 2016 Feb 25.
- Khan NA, Nikkanen J, Yatsuga S, Jackson C, Wang L, Pradhan S, Kivela R, Pessia A, Velagapudi V, Suomalainen A. mTORC1 Regulates Mitochondrial Integrated Stress Response and Mitochondrial Myopathy Progression. Cell Metab. 2017 Aug 1;26(2):419-428.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2017.07.007.
- Pirinen E, Auranen M, Khan NA, Brilhante V, Urho N, Pessia A, Hakkarainen A, Kuula J, Heinonen U, Schmidt MS, Haimilahti K, Piirila P, Lundbom N, Taskinen MR, Brenner C, Velagapudi V, Pietilainen KH, Suomalainen A. Niacin Cures Systemic NAD+ Deficiency and Improves Muscle Performance in Adult-Onset Mitochondrial Myopathy. Cell Metab. 2020 Jun 2;31(6):1078-1090.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2020.04.008. Epub 2020 May 7. Erratum In: Cell Metab. 2020 Jul 7;32(1):144.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Sunnuntai 1. kesäkuuta 2014
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Sunnuntai 31. joulukuuta 2017
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Maanantai 31. joulukuuta 2018
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Perjantai 24. toukokuuta 2019
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Perjantai 31. toukokuuta 2019
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tiistai 4. kesäkuuta 2019
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Torstai 11. toukokuuta 2023
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Keskiviikko 10. toukokuuta 2023
Viimeksi vahvistettu
Maanantai 1. toukokuuta 2023
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Metaboliset sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Tuki- ja liikuntaelinten sairaudet
- Neuromuskulaariset sairaudet
- Mitokondrioiden sairaudet
- Lihassairaudet
- Mitokondriaaliset myopatiat
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Vasodilataattorit
- Antimetaboliitit
- Mikroravinteet
- Hypolipideemiset aineet
- Lipidejä säätelevät aineet
- Vitamiinit
- B-vitamiinikompleksi
- Nikotiinihapot
- Niasiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- NiaMIT_0001
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
EI
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Ei
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .