Niacin-Supplementierung bei gesunden Kontrollpersonen und Patienten mit mitochondrialer Myopathie (NiaMIT)
Die Wirkung einer Niacin-Supplementierung auf den systemischen Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+)-Stoffwechsel, die Physiologie und die Muskelleistung bei gesunden Kontrollen und Patienten mit mitochondrialer Myopathie
Die häufigste Form von mitochondrialen Erkrankungen im Erwachsenenalter ist die mitochondriale Myopathie, die sich oft mit progressiver externer Ophthalmoplegie (PEO), progressiver Muskelschwäche und Belastungsintoleranz manifestiert. Die mitochondriale Myopathie wird häufig durch einzelne heteroplasmatische mitochondriale DNA (mtDNA)-Deletionen oder mehrere mtDNA-Deletionen verursacht, wobei erstere sporadisch auftreten und letztere durch Mutationen in kernkodierten Proteinen der mtDNA-Erhaltung verursacht werden. Derzeit gibt es keine heilende Behandlung für diese Krankheit. Die Forscher haben zuvor beobachtet, dass die Supplementierung mit einem NAD+-Vorläufer von Vitamin B3, Nicotinamid-Ribosid, Krankheitssymptome verhindert und verzögert, indem sie die mitochondriale Biogenese in einem Mausmodell für mitochondriale Myopathie erhöht. Vitamin B3 existiert in mehreren Formen: Nicotinsäure (Niacin), Nicotinamid und Nicotinamid-Ribosid, und es wurde in Tierversuchen gezeigt, dass es erkrankten Mitochondrien Kraft verleiht, indem es die intrazellulären Spiegel von NAD+ erhöht, dem wichtigen Cofaktor, der für den zellulären Energiestoffwechsel erforderlich ist.
In dieser Studie wurde die Form von Vitamin B3, Niacin, verwendet, um dysfunktionale Mitochondrien zu aktivieren und Anzeichen einer mitochondrialen Myopathie zu retten. Von den Vitamin-B3-Formen wird Niacin verwendet, da es in großen Dosen zur Behandlung von Patienten mit Hypercholesterinämie verwendet wurde und eine nachgewiesene Sicherheit beim Menschen hat. Phänotypisch ähnliche mitochondriale Myopathiepatienten werden untersucht, da die frühere Expertise des Prüfarztes zeigt, dass ähnliche präsentierende Phänotypen trotz unterschiedlicher genetischer Hintergründe einheitliche physiologische und klinische Reaktionen auf Interventionen vorhersagen. Es wurden Patienten mit entweder sporadischen einzelnen mtDNA-Deletionen oder einer Mutation in einem Twinkle-Gen, die mehrere mtDNA-Deletionen verursacht, rekrutiert. Zusätzlich werden für jeden Patienten zwei geschlechts- und altersangepasste gesunde Kontrollpersonen rekrutiert. Klinische Untersuchungen und Entnahmen von Muskelbiopsien erfolgen zu den Zeitpunkten 0, 4 und 10 Monate (Patienten) bzw. 0 und 4 Monate (Kontrollen). Nüchtern-Blutproben werden bis zum 4. Monat alle 2 Wochen und danach alle 6 Wochen bis zum Ende der Studie entnommen. Die Auswirkungen von Niacin auf Krankheitsmarker, die mitochondriale Biogenese des Muskels, die Muskelkraft und den Stoffwechsel des gesamten Körpers werden an Patienten und gesunden Kontrollpersonen untersucht.
Die Hypothese ist, dass ein NAD+-Vorläufer, Niacin, die intrazellulären NAD+-Spiegel erhöht, die mitochondriale Biogenese verbessert und die Symptome der mitochondrialen Myopathie beim Menschen lindert.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Unzutreffend
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Manifestation einer reinen mitochondrialen Myopathie ohne größere andere Symptome oder Manifestationen, verursacht durch einzelne oder mehrere Deletionen von mtDNA
- Alters- und geschlechtsangepasste gesunde Kontrollen für jeden Patienten
- Vereinbarte Vitaminergänzung oder Ernährungsprodukte mit Vitamin B3-Formen 14 Tage vor der Einschreibung und während der Studie zu vermeiden
- Schriftliche, informierte Zustimmung zur Teilnahme an der Studie
Ausschlusskriterien:
- Unfähigkeit, dem Studienprotokoll zu folgen
- Schwangerschaft oder Stillzeit zu jedem Zeitpunkt der Studie
- Malignität, die eine kontinuierliche Behandlung erfordert
- Instabile Herzkrankheit
- Schwere behandlungsbedürftige Nierenerkrankung
- Schwere Enzephalopathie
- Regelmäßiger Konsum von Rauschmitteln
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Niacin in Kontrollen
Der Arm umfasst gesunde Kontrollen, die mit Niacin ergänzt wurden.
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Die Dosis für eine langsam freigesetzte Form von Niacin beträgt 750–1000 mg/Tag.
Die tägliche Niacin-Dosis von 250 mg/Tag wird schrittweise um 250 mg/Monat gesteigert, sodass die volle Dosis nach 3 Monaten erreicht wird.
Die Interventionszeit mit der vollen Niacin-Dosis beträgt 1 bzw. 7 Monate für Kontrollen bzw. Patienten und anschließend die gesamte Interventionszeit 4 bzw. 10 Monate.
Am Ende der Studie wird die Tagesdosis um 250 mg/Monat verringert.
Andere Namen:
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Experimental: Niacin bei Patienten mit mitochondrialer Myopathie
Der Arm umfasst Patienten mit mitochondrialer Myopathie, die mit Niacin ergänzt wurden.
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Die Dosis für eine langsam freigesetzte Form von Niacin beträgt 750–1000 mg/Tag.
Die tägliche Niacin-Dosis von 250 mg/Tag wird schrittweise um 250 mg/Monat gesteigert, sodass die volle Dosis nach 3 Monaten erreicht wird.
Die Interventionszeit mit der vollen Niacin-Dosis beträgt 1 bzw. 7 Monate für Kontrollen bzw. Patienten und anschließend die gesamte Interventionszeit 4 bzw. 10 Monate.
Am Ende der Studie wird die Tagesdosis um 250 mg/Monat verringert.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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NAD+ und verwandte Metabolitenspiegel in Blut und Muskel
Zeitfenster: Baseline, 4 Monate und 10 Monate
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Änderung der Konzentrationen von NAD+ und verwandten Metaboliten wie: Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat, Nicotinsäure-Adenin-Dinukleotid, Nicotinamid und Nicotinamid-Mononukleotid, gemessen mit Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie
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Baseline, 4 Monate und 10 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Anzahl erkrankter Muskelfasern
Zeitfenster: Baseline, 4 Monate und 10 Monate
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Veränderung der Anzahl abnormer Muskelfasern (Gefrierschnitte, histochemische In-situ-Aktivitätsanalyse von Cytochrom-C-Oxidase-negativen/Succinat-Dehydrogenase-positiven Muskelfasern; und Immunhistochemie von Komplex-I-negativen Muskelfasern
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Baseline, 4 Monate und 10 Monate
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Mitochondriale Biogenese
Zeitfenster: Baseline, 4 Monate und 10 Monate
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Änderung der immunhistochemischen Färbeintensität der Mitochondrien
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Baseline, 4 Monate und 10 Monate
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Muskel mitochondriale oxidative Kapazität
Zeitfenster: Baseline, 4 Monate und 10 Monate
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Veränderung der histochemischen Muskelaktivität der mitochondrialen Cytochrom-c-Oxidase
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Baseline, 4 Monate und 10 Monate
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Muskel-Metabolomprofil
Zeitfenster: Baseline, 4 Monate und 10 Monate
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Mit Massenspektrometrie gemessene Veränderung der Konzentrationen von Muskelmetaboliten
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Baseline, 4 Monate und 10 Monate
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Kernmuskelkraft
Zeitfenster: Baseline, 4 Monate und 10 Monate
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Veränderung der Kernmuskelkraft, gemessen durch statische und dynamische Rücken- und Bauchkrafttests (Anzahl der Wiederholungen)
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Baseline, 4 Monate und 10 Monate
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Zirkulierende Werte von Krankheitsbiomarkern, Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21 (FGF21) und Wachstums-/Differenzierungsfaktor 15 (GDF15)
Zeitfenster: Baseline, 4 Monate und 10 Monate
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Veränderung der zirkulierenden FGF21- und GDF15-Konzentrationen, gemessen mit ELISA-Kits
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Baseline, 4 Monate und 10 Monate
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Muskel mitochondriale DNA-Deletionen
Zeitfenster: Baseline, 4 Monate und 10 Monate
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Änderung der Muskel-mtDNA-Deletionslast, nachgewiesen durch Amplifikation durch Polymerase-Kettenreaktion
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Baseline, 4 Monate und 10 Monate
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Transkriptomisches Muskelprofil
Zeitfenster: Baseline, 4 Monate und 10 Monate
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Veränderung der Muskelgenexpression, bestimmt unter Verwendung des RNA-Sequenzierungsansatzes
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Baseline, 4 Monate und 10 Monate
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Körpergewicht und Körperzusammensetzung
Zeitfenster: Baseline, 4 Monate und 10 Monate
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Veränderung des Körpergewichts sowie der Fettmasse und der fettfreien Masse gemessen mit Bioimpedanz
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Baseline, 4 Monate und 10 Monate
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Ektopische Lipidakkumulation, d.h. Leber- und Muskelfettgehalt
Zeitfenster: Baseline, 4 Monate und 10 Monate
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Veränderung des Leber- und Muskelfettgehalts gemessen mit Protonenmagnetresonanzspektroskopie
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Baseline, 4 Monate und 10 Monate
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Zirkulierende Lipidprofile
Zeitfenster: Baseline, 4 Monate und 10 Monate
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Veränderung der zirkulierenden HDL-, LDL- und Triglyceridkonzentrationen, gemessen mit einem standardmäßigen photometrischen enzymatischen Assay
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Baseline, 4 Monate und 10 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Anu Suomalainen Wartiovaara, MD,PhD, Research Programs Unit, University of Helsinki, Helsinki, Finland
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Suomalainen A, Battersby BJ. Mitochondrial diseases: the contribution of organelle stress responses to pathology. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018 Feb;19(2):77-92. doi: 10.1038/nrm.2017.66. Epub 2017 Aug 9.
- Ylikallio E, Suomalainen A. Mechanisms of mitochondrial diseases. Ann Med. 2012 Feb;44(1):41-59. doi: 10.3109/07853890.2011.598547. Epub 2011 Aug 2.
- Rajman L, Chwalek K, Sinclair DA. Therapeutic Potential of NAD-Boosting Molecules: The In Vivo Evidence. Cell Metab. 2018 Mar 6;27(3):529-547. doi: 10.1016/j.cmet.2018.02.011.
- Khan NA, Auranen M, Paetau I, Pirinen E, Euro L, Forsstrom S, Pasila L, Velagapudi V, Carroll CJ, Auwerx J, Suomalainen A. Effective treatment of mitochondrial myopathy by nicotinamide riboside, a vitamin B3. EMBO Mol Med. 2014 Jun;6(6):721-31. doi: 10.1002/emmm.201403943.
- Cerutti R, Pirinen E, Lamperti C, Marchet S, Sauve AA, Li W, Leoni V, Schon EA, Dantzer F, Auwerx J, Viscomi C, Zeviani M. NAD(+)-dependent activation of Sirt1 corrects the phenotype in a mouse model of mitochondrial disease. Cell Metab. 2014 Jun 3;19(6):1042-9. doi: 10.1016/j.cmet.2014.04.001. Epub 2014 May 8.
- Guyton JR, Bays HE. Safety considerations with niacin therapy. Am J Cardiol. 2007 Mar 19;99(6A):22C-31C. doi: 10.1016/j.amjcard.2006.11.018. Epub 2006 Nov 28.
- Vosper H. Niacin: a re-emerging pharmaceutical for the treatment of dyslipidaemia. Br J Pharmacol. 2009 Sep;158(2):429-41. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00349.x. Epub 2009 Jul 20.
- Ahola S, Auranen M, Isohanni P, Niemisalo S, Urho N, Buzkova J, Velagapudi V, Lundbom N, Hakkarainen A, Muurinen T, Piirila P, Pietilainen KH, Suomalainen A. Modified Atkins diet induces subacute selective ragged-red-fiber lysis in mitochondrial myopathy patients. EMBO Mol Med. 2016 Nov 2;8(11):1234-1247. doi: 10.15252/emmm.201606592. Print 2016 Nov.
- Suomalainen A, Elo JM, Pietilainen KH, Hakonen AH, Sevastianova K, Korpela M, Isohanni P, Marjavaara SK, Tyni T, Kiuru-Enari S, Pihko H, Darin N, Ounap K, Kluijtmans LA, Paetau A, Buzkova J, Bindoff LA, Annunen-Rasila J, Uusimaa J, Rissanen A, Yki-Jarvinen H, Hirano M, Tulinius M, Smeitink J, Tyynismaa H. FGF-21 as a biomarker for muscle-manifesting mitochondrial respiratory chain deficiencies: a diagnostic study. Lancet Neurol. 2011 Sep;10(9):806-18. doi: 10.1016/S1474-4422(11)70155-7. Epub 2011 Aug 3.
- Nikkanen J, Forsstrom S, Euro L, Paetau I, Kohnz RA, Wang L, Chilov D, Viinamaki J, Roivainen A, Marjamaki P, Liljenback H, Ahola S, Buzkova J, Terzioglu M, Khan NA, Pirnes-Karhu S, Paetau A, Lonnqvist T, Sajantila A, Isohanni P, Tyynismaa H, Nomura DK, Battersby BJ, Velagapudi V, Carroll CJ, Suomalainen A. Mitochondrial DNA Replication Defects Disturb Cellular dNTP Pools and Remodel One-Carbon Metabolism. Cell Metab. 2016 Apr 12;23(4):635-48. doi: 10.1016/j.cmet.2016.01.019. Epub 2016 Feb 25.
- Khan NA, Nikkanen J, Yatsuga S, Jackson C, Wang L, Pradhan S, Kivela R, Pessia A, Velagapudi V, Suomalainen A. mTORC1 Regulates Mitochondrial Integrated Stress Response and Mitochondrial Myopathy Progression. Cell Metab. 2017 Aug 1;26(2):419-428.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2017.07.007.
- Pirinen E, Auranen M, Khan NA, Brilhante V, Urho N, Pessia A, Hakkarainen A, Kuula J, Heinonen U, Schmidt MS, Haimilahti K, Piirila P, Lundbom N, Taskinen MR, Brenner C, Velagapudi V, Pietilainen KH, Suomalainen A. Niacin Cures Systemic NAD+ Deficiency and Improves Muscle Performance in Adult-Onset Mitochondrial Myopathy. Cell Metab. 2020 Jun 2;31(6):1078-1090.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2020.04.008. Epub 2020 May 7. Erratum In: Cell Metab. 2020 Jul 7;32(1):144.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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- Vitamin B-Komplex
- Nicotinsäuren
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