Bioekvivalenssitutkimus kahdella eri olmesartaanimedoksomiili/hydroklooritiatsidiformulaatiolla yhden oraalisen annoksen jälkeen paasto-olosuhteissa

Tämä on yksi keskus, satunnaistettu, kerta-annos, laboratorio-sokkoutettu, 2-jaksoinen, 2-jaksoinen, crossover-tutkimussuunnitelma, jossa 32 tervettä aikuista henkilöä sai yhden tutkimushoidosta kunkin tutkimusjakson aikana.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on määrittää kahden eri olmesartaanimedoksomiili/HCTZ-formulaation bioekvivalenssi kerta-annoksen oraalisen annon jälkeen paasto-olosuhteissa.

Yksittäisen olmesartaani/HCTZ-annoksen jälkeen koehenkilöiden välinen vaihtelu näyttää olevan noin 25 % Cmax:ssa ja noin 18 % AUC0-T:ssä olmesartaanissa ja noin 18 % Cmax:ssa ja noin 13 % AUC0-T:ssä HCTZ:n kohdalla. Tilastollisesti ottaen huomioon, että geometristen LS-keskiarvojen odotetun testin ja vertailuarvon suhteen pitäisi olla välillä 95 ja 105 %, on arvioitu, että pienin määrä koehenkilöitä täyttää kunkin analyytin 80-125 %:n bioekvivalenssialueen tilastollisella a priori teholla vähintään 80 % on noin 28.

Siksi 32 koehenkilön sisällyttämisen pitäisi riittää ottamaan huomioon koulun keskeyttämismahdollisuuden, vaihtelut arvioidussa koehenkilön sisäisessä CV:ssä ja päättämään bioekvivalenssihypoteesin hyväksi riittävällä tilastollisella teholla. Valkoihoinen populaatio otetaan mukaan vaihtelun minimoimiseksi ja testi- ja vertailuformulaatioiden välisten erojen havaitsemisen optimoimiseksi rodusta riippumatta.

Aiheen kelpoisuus tähän tutkimukseen määritetään seulontakäynnillä ja kelpoiset koehenkilöt otetaan kliiniseen tutkimusyksikköön vähintään 10 tuntia ennen lääkkeen antamista kullakin tutkimusjaksolla.

Varahenkilöitä tulee värvätä ja heillä on oltava tilalle kaikki henkilöt, jotka vetäytyvät ennen ensimmäistä lääkkeen antamista.

Opintojen keskeyttäjiä ei korvata. Altasciences generoi satunnaistuskoodin tietokoneohjelmalla tutkimussuunnitelman, koehenkilömäärän ja hoidon antamisjärjestyksen mukaan. Kunkin hoitojakson satunnainen allokointi kullekin kohteelle tehdään siten, että tutkimus on tasapainoinen. Kun satunnaiskoodi on luotu, se on lopullinen eikä sitä muuteta. Tukikelpoiset koehenkilöt satunnaistetaan johonkin kahdesta hoitojaksosta. Tutkimuksessa on kaksi sekvenssiä: AB ja BA, joissa A = testituote, B = vertailutuote (katso A- ja B-kohteiden yksityiskohtainen kuvaus kohdasta "Aseet ja interventiot").

Jokaista tutkimusjaksoa kohden koehenkilöt saavat yhden 40 mg/25 mg:n oraalisen annoksen olmesartaanimedoksomiilia/HCTZ:ta paasto-olosuhteissa, ja heille suoritetaan 48 tunnin PK-näytteenotto. Tutkimukseen osallistujat tietävät, että he saavat eri formulaatioita samasta lääkkeestä ilman, että heille kerrotaan, mitä tuotetta (testiä tai referenssiä) annetaan. Kunkin annoksen päivämäärä ja kellonaika tallennetaan. Jokaiselle koehenkilölle kaikki suunnitellut annoksen jälkeiset toiminnot ja arvioinnit suoritetaan suhteessa tutkimuslääkkeen antamisaikaan.

Koehenkilöt paastoavat yön yli (ei ruokaa tai juomaa paitsi vettä) vähintään 10 tuntia ennen annostelua. Paastoamista jatketaan vähintään 4 tuntia lääkkeen annon jälkeen, jonka jälkeen tarjoillaan vakiolounas. Illallinen ja kevyt välipala tarjoillaan sopivina aikoina sen jälkeen, mutta aikaisintaan 9 tunnin kuluttua annostelusta.

Vettä tarjotaan tarpeen mukaan 1 tunnin ajan ennen annostusta. Vettä sallitaan 1 tunnin kuluttua lääkkeen antamisesta.

Kaikkiaan 42 verinäytettä kerätään (1 3 ml:n putki olmesartaanille ja 1 3 ml:n putki HCTZ:lle kullakin aikapisteellä) kullakin tutkimusjaksolla PK-arviointeja varten. Ensimmäinen verinäyte kerätään ennen lääkkeen antamista, kun taas muut otetaan enintään 48 tuntia lääkkeen annon jälkeen.

Koska olmesartaanimedoksomiili muuttuu nopeasti ja täydellisesti farmakologisesti aktiiviseksi metaboliitiksi, olmesartaaniksi, ja ettei plasmassa ole havaittu ehjää olmesartaanimedoksomiilia tai ehjää sivuketjun medoksomiiliosaa1,2, olmesartaanimedoksomiilia ei voida mitata luotettavasti. Siksi tutkimuksessa mitattavat analyytit ovat olmesartaania ja hydroklooritiatsidia. Olmesatraanin ja HCTZ:n plasmapitoisuudet mitataan validoitujen bioanalyyttisten menetelmien mukaisesti.

Koehenkilöt on poistettava klinikalta 24 tunnin annoksen jälkeisen PK-näytteenoton jälkeen ja lääkärin hyväksynnän jälkeen. Heitä voidaan kuitenkin neuvoa pysymään kliinisellä paikalla turvallisuussyistä, jos vastaava lääkäri katsoo sen tarpeelliseksi. Koehenkilöt palaavat klinikalle verinäytteenottoa varten 48 tuntia annoksen ottamisesta.

Odotetut terminaaliset puoliintumisaikaarvot, jotka havaitaan olmesartaanimedoksomiili/HCCTZ-kalvopäällysteisen tabletin 40 mg/25 mg kerta-annoksen jälkeen paastoolosuhteissa, ovat olmesartaanilla 8,6 tuntia ja HCTZ:lla 10,3 tuntia. Siirtymävaikutuksen välttämiseksi suunnitellaan 7 kalenteripäivän huuhtoutumisaikaa lääkeannostelun välillä, mikä vastaa yli 16 kertaa mitattavien osien odotettua puoliintumisaikaa. Farmakokinetikon (tai edustajan) on dokumentoitava päätös siitä, mitkä koehenkilöt sisällytetään PK-analyysiin, ja sponsorin on hyväksyttävä se ennen kuin bioanalyyttinen laitos aloittaa näyteanalyysin.

Koehenkilöt, joiden odotetaan toimittavan arvioitavia farmakokineettisiä tietoja sekä testi- että vertailuvalmisteista (perustuu elinkelpoisiin PK-näytteisiin), sisällytetään farmakokineettiseen analyysiin.

Muiden koehenkilöiden pitoisuustiedot esitetään erikseen. Koehenkilöt, jotka eivät täytä yhden tai useamman tutkimusjakson näytteenottoaikataulua, voidaan sisällyttää farmakokineettiseen analyysiin ja tilastolliseen analyysiin ja bioekvivalenssimääritykseen vain niiden PK-parametrien osalta, joihin puuttuvien näytteiden ei katsota vaikuttavan.

Tmax:n tilastollinen analyysi perustuu ei-parametriseen lähestymistapaan. Kaikkien muiden PK-parametrien tilastollinen analyysi perustuu varianssianalyysin (ANOVA) malliin. Lasketaan ln muunnetuista PK-parametreista saatujen geometristen pienimmän neliön keskiarvojen (LSmeans) suhteen kaksipuolinen 90 %:n luottamusväli.

Olmesartaanin ja HCTZ:n tilastollinen päättely perustuu bioekvivalenssiin perustuvaan lähestymistapaan, jossa käytetään seuraavia standardeja: geometristen LSkeskiarvojen suhde vastaavalla 90 %:n luottamusvälillä laskettuna testin ja vertailuarvon välisen eron eksponentiaalista ln-muunnetuille parametreille Cmax ja AUC0-T:n kaikkien tulee olla 80,00–125,00 %:n bioekvivalenssialueella.

Turvallisuuspopulaatio sisältää kaikki koehenkilöt, jotka ovat saaneet vähintään yhden annoksen yhtä IP:tä. Turvallisuusarvioinnit sisältävät elintoimintoja, kliiniset laboratoriotutkimukset ja AE-seuranta. Ylimääräisiä turvallisuusmittauksia voidaan suorittaa tutkijan harkinnan mukaan tutkittavan turvallisuuteen liittyvistä syistä. Vastuussa oleva lääkäri on läsnä kliinisessä paikassa vähintään ensimmäiset 4 tuntia kunkin lääkkeen annon jälkeen ja on käytettävissä koko tutkimuksen ajan.

Tutkimuksen kokonaiskesto: enintään 38 päivää (seulonta mukaan lukien).