Az olmezartán-medoxomil/hidroklorotiazid két különböző készítményének bioekvivalenciájának vizsgálata egyszeri orális adagolást követően éhgyomri körülmények között

Ez egy egyetlen centrumú, randomizált, egyszeri dózisú, laboratóriumi vak, 2 periódusos, 2 szekvenciás, keresztezett vizsgálati terv, amelyben 32 egészséges felnőtt alany kapott egy vizsgálati kezelést minden vizsgálati időszak alatt.

E vizsgálat célja az olmezartán-medoxomil/HCTZ két különböző készítmény bioekvivalenciájának meghatározása egyszeri orális adagolást követően, éhgyomorra.

Az olmezartán/HCTZ egyszeri adagját követően az alanyon belüli eltérés körülbelül 25% a Cmax esetében, és körülbelül 18% az AUC0-T esetében az olmezartán és körülbelül 18% a Cmax és körülbelül 13% az AUC0-T esetében a HCTZ esetében. Statisztikailag, tekintettel arra, hogy a geometriai LS-átlagok várható teszt-referencia arányának 95 és 105% közé kell esnie, a becslések szerint a legalacsonyabb számú alany teljesíti a 80-125%-os bioekvivalencia tartományt minden egyes analit esetében, statisztikai a priori hatványa: legalább 80% körülbelül 28.

Ezért 32 alany bevonásának elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy figyelembe lehessen venni a lemorzsolódás lehetőségét, a becsült alanyon belüli önéletrajz körüli eltéréseket, és a megfelelő statisztikai erővel rendelkező bioekvivalencia hipotézise mellett lehessen következtetést levonni. Egy kaukázusi populációt vesznek fel, hogy minimalizálják a variabilitást és optimalizálják a különbségek kimutatását a Teszt és a Referencia készítmények között, rassztól függetlenül.

A vizsgálatban részt vevő alanyok alkalmasságát a szűrővizsgálaton határozzák meg, és a jogosult alanyokat minden vizsgálati időszakra vonatkozóan legalább 10 órával a gyógyszer beadása előtt felveszik a klinikai kutatási egységbe.

Készenléti személyeket kell toborozni és rendelkezésre kell bocsátani minden olyan alany helyettesítésére, aki az első gyógyszeradagolás előtt visszavonul.

A tanulmányi lemorzsolódást nem pótoljuk. Az Altasciences számítógépes programmal generálja a randomizációs kódot a vizsgálati tervnek, az alanyok számának és a kezelés beadásának sorrendjének megfelelően. A kezelés minden egyes sorozatának véletlenszerű kiosztása az egyes alanyokhoz oly módon történik, hogy a vizsgálat kiegyensúlyozott legyen. A generálás után a véletlenszerűsítési kód végleges lesz, és nem módosul. A jogosult alanyokat véletlenszerűen besorolják a két kezelési szekvencia egyikébe. A vizsgálatban két szekvencia lesz: AB és BA, ahol A = a teszttermék, B = a referenciatermék (lásd az A és B tételek részletes leírását a "Fegyverek és beavatkozások" részben).

Minden vizsgálati időszakra az alanyok egyetlen 40 mg/25 mg-os orális adag olmezartán-medoxomilt/HCTZ-t kapnak éhgyomorra, és 48 órás PK mintagyűjtésen esnek át. A vizsgálatban résztvevők tudatában lesznek annak, hogy ugyanabból a gyógyszerből különböző kiszereléseket kapnak, anélkül, hogy tájékoztatnák őket arról, hogy melyik terméket (teszt vagy referencia) adják be. Minden adag dátuma és időpontja rögzítésre kerül. Minden egyes alany esetében az összes tervezett adagolás utáni tevékenységet és értékelést a vizsgálati gyógyszer beadásának idejéhez viszonyítva kell elvégezni.

Az alanyok legalább 10 órával az adagolás előtt egy éjszakán át éheznek (a vízen kívül ételt vagy italt nem fogyasztanak). A böjt a gyógyszer beadását követően legalább 4 órán keresztül folytatódik, majd a szokásos ebédet szolgálják fel. Ezt követően a megfelelő időpontokban vacsorát és könnyű harapnivalót szolgálnak fel, de legkorábban 9 órával az adagolás után.

Szükség szerint vizet biztosítunk az adagolás előtti 1 óráig. A víz a gyógyszer beadása után 1 órával kezdődik.

Összesen 42 vérmintát vesznek (1 cső 3 ml-es olmezartánhoz és 1 cső 3 ml-es HCTZ-hez minden időpontban) minden vizsgálati időszakban a farmakokinetikai értékeléshez. Az első vérmintát a gyógyszer beadása előtt, míg a többit a gyógyszer beadása után legfeljebb 48 órával veszik.

Tekintettel arra, hogy az olmezartán-medoxomil gyorsan és teljesen átalakul farmakológiailag aktív metabolittá, az olmezartánná, és nem mutattak ki ép olmezartán-medoxomilt vagy érintetlen oldallánc-medoxomil-részt a plazmában1,2, az olmezartán-medoxomilt nem lehet megbízhatóan mérni. Ezért a vizsgálatban mérendő analitok az olmezartán és a hidroklorotiazid lesznek. Az olmezatrán és a HCTZ plazmakoncentrációit validált bioanalitikai módszerekkel kell mérni.

Az alanyokat az adagolás utáni 24 órás PK mintavétel után és orvosi jóváhagyást követően el kell hagyni a klinikáról. Mindazonáltal azt tanácsolhatják nekik, hogy biztonsági okokból maradjanak a klinikai helyszínen, ha a felelős orvos szükségesnek ítéli. Az alanyok az adagolás után 48 órával visszatérnek a klinikára vérvétel céljából.

Az olmezartán-medoxomil/HCTZ egyszeri orális 40 mg/25 mg-os adagja filmtabletta éhgyomorra történő bevétele után megfigyelt várható terminális felezési idő 8,6 óra olmezartán és 10,3 óra HCTZ esetében. Az átvitt hatások elkerülése érdekében a gyógyszerbeadások között 7 naptári napos kimosást terveznek, ami a mérendő részek várható felezési idejének több mint 16-szorosának felel meg. A farmakokinetikusnak (vagy delegáltnak) dokumentálnia kell azt a döntést, hogy mely alanyok kerülnek be a farmakokinetikus elemzésbe, és a szponzornak jóvá kell hagynia, mielőtt a bioanalitikai létesítmény megkezdi a mintaelemzést.

Azokat az alanyokat, akiktől elvárható, hogy értékelhető farmakokinetikai adatokat nyújtsanak mind a teszt, mind a referenciatermékekre vonatkozóan (életképes farmakokinetikai minták alapján), bekerülnek a farmakokinetikai elemzésbe.

A többi alany koncentrációs adatai külön kerülnek bemutatásra. Azok az alanyok, akik nem teljesítik egy vagy több vizsgálati időszak mintavételi ütemtervét, csak azon farmakokinetikai paraméterek esetében vehetők részt a farmakokinetikai elemzésben, valamint a statisztikai elemzésben és a bioekvivalencia meghatározásában, amelyekről úgy ítélik meg, hogy a hiányzó minta(ok) nem befolyásolják.

A Tmax statisztikai elemzése nem paraméteres megközelítésen fog alapulni. Az összes többi PK paraméter statisztikai elemzése varianciaanalízis (ANOVA) modellen fog alapulni. Az ln transzformált PK paraméterekből kapott geometriai legkisebb négyzetes átlagok (LSmeans) arányának kétoldali 90%-os konfidencia intervallumát számítjuk ki.

Az olmezartán és a HCTZ statisztikai következtetése bioekvivalencia-megközelítésen fog alapulni, a következő standardokat alkalmazva: a geometriai LSátlagok aránya a megfelelő 90%-os konfidenciaintervallum mellett, a teszt és a referencia közötti különbség exponenciálisából számítva az ln-transzformált Cmax és Cmax paraméterek között. Az AUC0-T mindegyikének a 80,00-125,00%-os bioekvivalencia tartományban kell lennie.

A biztonsági populáció magában foglalja mindazokat az alanyokat, akik legalább egy adagot kaptak az egyik IP-ből. A biztonsági értékelések magukban foglalják az életjeleket, a klinikai laboratóriumi vizsgálatokat és az AE monitorozását. Az alany biztonságával kapcsolatos okokból a vizsgáló belátása szerint további biztonsági méréseket is végezhetnek. A felelős orvos minden gyógyszer beadását követően legalább az első 4 órában a klinikai helyszínen tartózkodik, és a vizsgálat során mindig elérhető lesz.

A vizsgálat teljes időtartama: legfeljebb 38 nap (beleértve a szűrést is).