Um estudo de bioequivalência de duas formulações diferentes de olmesartana medoxomila/hidroclorotiazida após administração de dose oral única em condições de jejum

Este é um projeto de estudo cruzado de centro único, randomizado, dose única, laboratório cego, 2 períodos, 2 sequências, no qual 32 indivíduos adultos saudáveis ​​receberam um dos tratamentos do estudo durante cada período do estudo.

O objetivo deste estudo é determinar a bioequivalência de duas formulações diferentes de olmesartana medoxomila/ HCTZ após a administração de dose oral única em jejum.

A variação intra-indivíduo após uma dose única de olmesartan/ HCTZ parece ser cerca de 25% para Cmax e cerca de 18% para AUC0-T para olmesartan e cerca de 18% para Cmax e cerca de 13% para AUC0-T para HCTZ. Estatisticamente, dado que a proporção esperada de Teste para Referência de médias geométricas de LS deve cair entre 95 e 105%, estima-se que o menor número de indivíduos para atender a faixa de bioequivalência de 80 a 125% para cada analito com um poder estatístico a priori de pelo menos menos 80% é cerca de 28.

Portanto, a inclusão de 32 sujeitos deve ser suficiente para dar conta da possibilidade de desistências, variações em torno do CV intra-sujeito estimado e concluir a favor da hipótese de bioequivalência com poder estatístico suficiente. Uma população caucasiana será inscrita para minimizar a variabilidade e otimizar a detecção de diferenças entre as formulações de Teste e Referência, independentemente da raça.

A elegibilidade do sujeito para este estudo será determinada na visita de triagem e os sujeitos elegíveis serão admitidos na unidade de pesquisa clínica pelo menos 10 horas antes da administração do medicamento para cada período do estudo.

Os substitutos devem ser recrutados e disponíveis para substituir qualquer paciente que se retire antes da administração do primeiro medicamento.

Os desistentes no estudo não serão substituídos. A Altasciences gerará o código de randomização com um programa de computador de acordo com o desenho do estudo, o número de sujeitos e a sequência de administração do tratamento. A alocação aleatória de cada sequência de administração do tratamento a cada sujeito será feita de forma que o estudo seja equilibrado. Uma vez gerado, o código de randomização será final e não será modificado. Os indivíduos elegíveis serão randomizados para uma das duas sequências de tratamento. Haverá duas sequências no estudo: AB e BA, onde A = o produto de teste, B = o produto de referência (ver descrição detalhada dos itens A e B na Seção "Armas e Intervenções").

Para cada período de estudo, os indivíduos receberão uma dose oral única de 40 mg/25 mg de olmesartana medoxomila/HCTZ, em condições de jejum e serão submetidos a uma coleta de amostra PK de 48 horas. Os participantes do estudo saberão que receberão diferentes formulações do mesmo medicamento, sem serem informados sobre qual produto (Teste ou Referência) está sendo administrado. A data e a hora de cada dose serão registradas. Para cada sujeito, todas as atividades e avaliações pós-dose agendadas serão realizadas em relação ao tempo de administração do medicamento do estudo.

Os indivíduos irão jejuar durante a noite (sem comida ou bebida, exceto água), por um período mínimo de 10 horas antes da dosagem. O jejum continuará por pelo menos 4 horas após a administração do medicamento, após o que será servido um almoço padronizado. Um jantar e um lanche leve serão servidos em horários apropriados a partir de então, mas não antes de 9 horas após a administração.

A água será fornecida conforme necessário até 1 hora antes da dose. A água será permitida a partir de 1 hora após a administração do medicamento.

Um total de 42 amostras de sangue será coletado (1 tubo de 3 mL para olmesartan e 1 tubo de 3 mL para HCTZ em cada ponto de tempo) em cada período de estudo para avaliações farmacocinéticas. A primeira amostra de sangue será coletada antes da administração do medicamento e as demais serão coletadas até 48 horas após a administração do medicamento.

Dado que o olmesartan medoxomilo é rápida e completamente convertido no metabolito farmacologicamente ativo, olmesartan, e que não foram detetados no plasma nenhum olmesartan medoxomilo intacto ou a porção intacta da cadeia lateral medoxomilo1,2, o olmesartan medoxomilo não pode ser medido de forma fiável. Portanto, os analitos a serem medidos no estudo serão olmesartan e hidroclorotiazida. As concentrações plasmáticas de olmesatran e HCTZ serão medidas de acordo com métodos bioanalíticos validados.

Os indivíduos devem receber alta da clínica após a coleta de amostra de farmacocinética pós-dose de 24 horas e após aprovação médica. No entanto, eles podem ser orientados a permanecer no local clínico por questões de segurança, se julgado necessário pelo médico responsável. Os indivíduos retornarão à clínica para coletas de sangue 48 horas após a dose.

Os valores de meia-vida terminal esperados observados após uma dose oral única de 40 mg/25 mg de olmesartana medoxomila/HCTZ comprimido revestido por película em condições de jejum são de 8,6 horas para olmesartana e 10,3 horas para HCTZ. Para evitar qualquer efeito residual, um wash-out de 7 dias corridos é planejado entre as administrações do medicamento, correspondendo a mais de 16 vezes a meia-vida esperada das porções a serem medidas. A decisão de quais indivíduos serão incluídos na análise farmacocinética deve ser documentada pelo farmacocinético (ou delegado) e aprovada pelo patrocinador antes do início da análise da amostra pela instalação bioanalítica.

Os indivíduos que devem fornecer dados farmacocinéticos avaliáveis ​​para os produtos de teste e referência (com base em amostras viáveis ​​de farmacocinética) serão incluídos na análise farmacocinética.

Os dados de concentração dos demais sujeitos serão apresentados separadamente. Os indivíduos que não concluírem o cronograma de amostragem de um ou mais períodos de estudo podem ser incluídos na PK e análise estatística e determinação de bioequivalência apenas para os parâmetros PK que são considerados não afetados pela(s) amostra(s) ausente(s).

A análise estatística do Tmax será baseada em uma abordagem não paramétrica. A análise estatística de todos os outros parâmetros PK será baseada em um modelo de Análise de Variância (ANOVA). Será calculado o intervalo bilateral de 90% de confiança da razão das médias geométricas dos mínimos quadrados (LSmeans) obtidas a partir dos parâmetros PK transformados de ln.

A inferência estatística de olmesartan e HCTZ será baseada em uma abordagem de bioequivalência usando os seguintes padrões: a razão de LSmeans geométricos com intervalo de confiança correspondente de 90% calculado a partir da exponencial da diferença entre o Teste e a Referência para os parâmetros transformados em ln Cmax e A AUC0-T deve estar dentro da faixa de bioequivalência de 80,00 a 125,00%.

A população de segurança incluirá todos os indivíduos que receberam pelo menos uma dose de um dos IPs. As avaliações de segurança incluirão sinais vitais, testes de laboratório clínico e monitoramento de EA. Medições de segurança adicionais podem ser realizadas a critério do investigador por motivos relacionados à segurança do sujeito. O médico responsável estará presente no centro clínico pelo menos nas primeiras 4 horas após a administração de cada medicamento e permanecerá disponível em todos os momentos durante o estudo.

Duração total do estudo: até 38 dias (incluindo triagem).