Badanie biorównoważności dwóch różnych preparatów olmesartanu medoksomilu/hydrochlorotiazydu po podaniu pojedynczej dawki doustnej na czczo

Jest to jednoośrodkowe, randomizowane, jednodawkowe, zaślepione laboratoryjnie, 2-okresowe, 2-sekwencyjne, skrzyżowane badanie, w którym 32 zdrowych dorosłych osobników otrzymało jedną z badanych terapii w każdym okresie badania.

Celem tego badania jest określenie biorównoważności dwóch różnych preparatów olmesartanu medoksomilu/HCTZ po podaniu pojedynczej dawki doustnej na czczo.

Zmienność wewnątrzosobnicza po podaniu pojedynczej dawki olmesartanu/HCTZ wydaje się wynosić około 25% dla Cmax i około 18% dla AUC0-T dla olmesartanu i około 18% dla Cmax i około 13% dla AUC0-T dla HCTZ. Statystycznie, biorąc pod uwagę, że oczekiwany stosunek geometrycznych LSśrednich z testu do odniesienia powinien mieścić się w przedziale od 95 do 105%, szacuje się, że najmniejsza liczba osobników, która spełnia zakres biorównoważności od 80 do 125% dla każdego analitu ze statystyczną mocą a priori co co najmniej 80% to około 28.

Dlatego włączenie 32 pacjentów powinno wystarczyć, aby uwzględnić możliwość rezygnacji, wahania wokół oszacowanego CV wewnątrzobiektowego i wyciągnąć wnioski na korzyść hipotezy biorównoważności z wystarczającą mocą statystyczną. Populacja rasy kaukaskiej zostanie zarejestrowana w celu zminimalizowania zmienności i optymalizacji wykrywania różnic między preparatami testowymi i referencyjnymi, bez względu na rasę.

Kwalifikacja uczestników do tego badania zostanie określona podczas wizyty przesiewowej, a kwalifikujący się uczestnicy zostaną przyjęci do jednostki badań klinicznych co najmniej 10 godzin przed podaniem leku w każdym okresie badania.

Należy zatrudnić rezerwowych i dostępnych w celu zastąpienia każdego pacjenta, który wycofa się przed pierwszym podaniem leku.

Osoby, które przerwały naukę, nie zostaną zastąpione. Altasciences wygeneruje kod randomizacji za pomocą programu komputerowego zgodnie z projektem badania, liczbą osób i kolejnością podania leczenia. Losowy przydział każdej sekwencji podania leku każdemu pacjentowi zostanie przeprowadzony w taki sposób, aby badanie było zrównoważone. Po wygenerowaniu kod losowania będzie ostateczny i nie będzie modyfikowany. Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch sekwencji leczenia. W badaniu będą dwie sekwencje: AB i BA, gdzie A = produkt testowy, B = produkt referencyjny (szczegółowy opis pozycji A i B znajduje się w rozdziale „Broń i interwencje”).

W każdym okresie badania uczestnicy otrzymają pojedynczą dawkę doustną 40 mg/25 mg olmesartanu medoksomilu/HCTZ na czczo i zostaną poddani 48-godzinnemu pobraniu próbki PK. Uczestnicy badania będą świadomi, że otrzymają różne preparaty tego samego leku, bez informacji, który produkt (testowy lub referencyjny) jest podawany. Data i godzina podania każdej dawki zostaną zapisane. Dla każdego osobnika wszystkie zaplanowane działania i oceny po podaniu dawki zostaną przeprowadzone w odniesieniu do czasu podania badanego leku.

Pacjenci będą pościć przez noc (bez jedzenia i picia z wyjątkiem wody), przez co najmniej 10 godzin przed dawkowaniem. Post będzie kontynuowany przez co najmniej 4 godziny po podaniu leku, po czym zostanie podany standardowy obiad. Kolacja i lekka przekąska będą podawane później o odpowiednich porach, ale nie wcześniej niż 9 godzin po podaniu.

Woda będzie dostarczana w razie potrzeby do 1 godziny przed podaniem dawki. Podawanie wody rozpocznie się 1 godzinę po podaniu leku.

Łącznie zostaną pobrane 42 próbki krwi (1 probówka 3 ml dla olmesartanu i 1 probówka 3 ml dla HCTZ w każdym punkcie czasowym) w każdym okresie badania do oceny PK. Pierwsza próbka krwi zostanie pobrana przed podaniem leku, pozostałe zostaną pobrane do 48 godzin po podaniu leku.

Biorąc pod uwagę, że olmesartan medoksomilu jest szybko i całkowicie przekształcany w farmakologicznie aktywny metabolit, olmesartan, oraz że w osoczu nie wykryto nienaruszonego olmesartanu medoksomilu ani nienaruszonego łańcucha bocznego medoksomilu1,2, nie można wiarygodnie oznaczyć olmesartanu medoksomilu. W związku z tym anality, które będą mierzone w badaniu, to olmesartan i hydrochlorotiazyd. Stężenia olmesatranu i HCTZ w osoczu będą mierzone zgodnie z zatwierdzonymi metodami bioanalitycznymi.

Pacjentów należy wypisać z kliniki po 24-godzinnym pobraniu próbki PK po podaniu dawki i po zatwierdzeniu przez lekarza. Można jednak zalecić im pozostanie w placówce ze względów bezpieczeństwa, jeśli lekarz prowadzący uzna to za konieczne. Pacjenci wrócą do kliniki w celu pobrania krwi 48 godzin po podaniu dawki.

Oczekiwany końcowy okres półtrwania obserwowany po podaniu pojedynczej dawki doustnej 40 mg/25 mg olmesartanu medoksomilu/HCTZ w postaci tabletki powlekanej na czczo wynosi 8,6 godziny dla olmesartanu i 10,3 godziny dla HCTZ. Aby uniknąć jakiegokolwiek efektu przeniesienia, planuje się wypłukiwanie 7 dni kalendarzowych pomiędzy podaniami leku, co odpowiada ponad 16-krotności oczekiwanego okresu półtrwania mierzonych ugrupowań. Decyzja, którzy uczestnicy zostaną włączeni do analizy PK, musi zostać udokumentowana przez farmakokinetyka (lub delegata) i zatwierdzona przez sponsora przed rozpoczęciem analizy próbki przez zakład bioanalityczny.

Osoby, od których oczekuje się dostarczenia możliwych do oceny danych farmakokinetycznych zarówno dla produktu badanego, jak i produktu referencyjnego (w oparciu o żywe próbki PK), zostaną uwzględnione w analizie farmakokinetycznej.

Dane dotyczące koncentracji pozostałych podmiotów zostaną przedstawione oddzielnie. Osoby, które nie ukończą harmonogramu pobierania próbek w jednym lub kilku okresach badania, mogą zostać objęte analizą PK i analizą statystyczną oraz określeniem biorównoważności tylko dla parametrów PK, na które uznano, że brakujące próbki nie mają wpływu.

Analiza statystyczna Tmax będzie oparta na podejściu nieparametrycznym. Analiza statystyczna wszystkich innych parametrów PK będzie oparta na modelu analizy wariancji (ANOVA). Zostanie obliczony dwustronny 90% przedział ufności stosunku średnich geometrycznych najmniejszych kwadratów (LSśrednich) otrzymanych z ln przekształconych parametrów PK.

Wnioskowanie statystyczne dotyczące olmesartanu i HCTZ będzie oparte na podejściu biorównoważności z wykorzystaniem następujących standardów: stosunek geometrycznych średnich średnich z odpowiednim 90% przedziałem ufności obliczonym z wykładniczej różnicy między testem a odniesieniem dla parametrów przekształconych w ln Cmax i Wszystkie wartości AUC0-T powinny mieścić się w zakresie biorównoważności od 80,00 do 125,00%.

Populacja bezpieczeństwa będzie obejmować wszystkich osobników, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę jednego z IP. Oceny bezpieczeństwa będą obejmować parametry życiowe, kliniczne testy laboratoryjne i monitorowanie zdarzeń niepożądanych. Dodatkowe pomiary bezpieczeństwa mogą być wykonane według uznania badacza z powodów związanych z bezpieczeństwem uczestników. Lekarz odpowiedzialny będzie obecny w ośrodku klinicznym przez co najmniej pierwsze 4 godziny po każdym podaniu leku i pozostanie dostępny przez cały czas trwania badania.

Całkowity czas trwania badania: do 38 dni (w tym badanie przesiewowe).