Un estudio de bioequivalencia de dos formulaciones diferentes de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida después de la administración de una dosis oral única en ayunas

Este es un diseño de estudio cruzado, aleatorizado, de dosis única, con enmascaramiento de laboratorio, de 2 períodos, 2 secuencias, de un solo centro, en el que 32 sujetos adultos sanos recibieron uno de los tratamientos del estudio durante cada período de estudio.

El objetivo de este estudio es determinar la bioequivalencia de dos formulaciones diferentes de olmesartán medoxomilo/HCTZ después de la administración de una dosis oral única en ayunas.

La variación intra-individual después de una dosis única de olmesartán/HCTZ parece ser de alrededor del 25 % para Cmax y alrededor del 18 % para AUC0-T para olmesartán y alrededor del 18 % para Cmax y alrededor del 13 % para AUC0-T para HCTZ. Estadísticamente, dado que la relación esperada de prueba a referencia de las medias geométricas de LS debe estar entre 95 y 105 %, se estima que el número más bajo de sujetos para cumplir con el rango de bioequivalencia de 80 a 125 % para cada analito con un poder estadístico a priori de al menos menos el 80% es aproximadamente 28.

Por tanto, la inclusión de 32 sujetos debería ser suficiente para dar cuenta de la posibilidad de abandonos, variaciones en torno al CV intrasujeto estimado y para concluir a favor de la hipótesis de bioequivalencia con poder estadístico suficiente. Se inscribirá una población caucásica para minimizar la variabilidad y optimizar la detección de diferencias entre las formulaciones de prueba y de referencia sin importar la raza.

La elegibilidad de los sujetos para este estudio se determinará en la visita de selección y los sujetos elegibles serán admitidos en la unidad de investigación clínica al menos 10 horas antes de la administración del fármaco para cada período de estudio.

Los suplentes deben ser reclutados y disponibles para reemplazar a cualquier sujeto que se retire antes de la primera administración del fármaco.

Los abandonos en el estudio no serán reemplazados. Altasciences generará el código de aleatorización con un programa informático de acuerdo con el diseño del estudio, el número de sujetos y la secuencia de administración del tratamiento. La asignación aleatoria de cada secuencia de administración del tratamiento a cada sujeto se hará de forma que el estudio sea equilibrado. Una vez generado, el código de aleatorización será definitivo y no se modificará. Los sujetos elegibles serán aleatorizados a una de dos secuencias de tratamiento. Habrá dos secuencias en el estudio: AB y BA, donde A = el producto de prueba, B = el producto de referencia (consulte la descripción detallada de los elementos A y B en la sección "Armas e intervenciones").

Para cada período de estudio, los sujetos recibirán una dosis oral única de 40 mg/25 mg de olmesartán medoxomilo/HCTZ, en ayunas y se someterán a una recolección de muestras farmacocinéticas de 48 horas. Los participantes del estudio sabrán que recibirán diferentes formulaciones del mismo fármaco, sin que se les informe qué producto (de prueba o de referencia) se está administrando. Se registrará la fecha y hora de cada dosis. Para cada sujeto, todas las actividades y evaluaciones posdosis programadas se realizarán en relación con el momento de la administración del fármaco del estudio.

Los sujetos ayunarán durante la noche (sin alimentos ni bebidas, excepto agua), durante un mínimo de 10 horas antes de la dosificación. El ayuno continuará durante al menos 4 horas después de la administración del fármaco, después de lo cual se servirá un almuerzo estándar. A partir de entonces, se servirá una cena y un refrigerio ligero en los momentos apropiados, pero no antes de las 9 horas posteriores a la administración de la dosis.

Se proporcionará agua según sea necesario hasta 1 hora antes de la dosis. Se permitirá el agua a partir de 1 hora después de la administración del fármaco.

Se recolectará un total de 42 muestras de sangre (1 tubo de 3 ml para olmesartán y 1 tubo de 3 ml para HCTZ en cada punto de tiempo) en cada período de estudio para evaluaciones farmacocinéticas. La primera muestra de sangre se recogerá antes de la administración del fármaco, mientras que las demás se recogerán hasta 48 horas después de la administración del fármaco.

Dado que olmesartán medoxomilo se convierte rápida y completamente en el metabolito farmacológicamente activo, olmesartán, y que no se ha detectado olmesartán medoxomilo intacto o cadena lateral intacta de medoxomilo en plasma1,2, no se puede medir de forma fiable olmesartán medoxomilo. Por tanto, los analitos a medir en el estudio serán olmesartán e hidroclorotiazida. Las concentraciones plasmáticas de olmesatran y HCTZ se medirán de acuerdo con métodos bioanalíticos validados.

Los sujetos deben ser dados de alta de la clínica después de la recolección de la muestra PK 24 horas después de la dosis y después de la aprobación médica. Sin embargo, se les puede recomendar que permanezcan en el sitio clínico por razones de seguridad, si el médico a cargo lo considera necesario. Los sujetos volverán a la clínica para la extracción de sangre 48 horas después de la dosis.

Los valores esperados de semivida terminal observados después de una dosis oral única de 40 mg/25 mg de olmesartán medoxomilo/HCTZ comprimidos recubiertos con película en ayunas son 8,6 horas para olmesartán y 10,3 horas para HCTZ. Para evitar cualquier efecto de arrastre, se planifica un lavado de 7 días calendario entre administraciones de fármacos, lo que corresponde a más de 16 veces la vida media esperada de las fracciones a medir. La decisión de qué sujetos se incluirán en el análisis farmacocinético debe ser documentada por el farmacocinético (o delegado) y aprobada por el patrocinador antes del inicio del análisis de la muestra por parte de la instalación bioanalítica.

Los sujetos que se espera que proporcionen datos farmacocinéticos evaluables para los productos de prueba y de referencia (basados ​​en muestras farmacocinéticas viables) se incluirán en el análisis farmacocinético.

Los datos de concentración de las asignaturas restantes se presentarán por separado. Los sujetos que no completen el cronograma de muestreo de uno o más períodos de estudio pueden incluirse en el análisis farmacocinético y estadístico y la determinación de bioequivalencia solo para los parámetros farmacocinéticos que se consideren no afectados por las muestras faltantes.

El análisis estadístico de Tmax se basará en un enfoque no paramétrico. El análisis estadístico de todos los demás parámetros farmacocinéticos se basará en un modelo de análisis de varianza (ANOVA). Se calculará el intervalo de confianza bilateral del 90 % de la relación de las medias geométricas de mínimos cuadrados (LSmeans) obtenidas a partir de los parámetros PK transformados por ln.

La inferencia estadística de olmesartán y HCTZ se basará en un enfoque de bioequivalencia utilizando los siguientes estándares: la relación de LSmedias geométricas con el correspondiente intervalo de confianza del 90 % calculado a partir del exponencial de la diferencia entre la Prueba y la Referencia para los parámetros transformados por ln Cmax y AUC0-T debe estar dentro del rango de bioequivalencia de 80,00 a 125,00 %.

La población de seguridad incluirá a todos los sujetos que recibieron al menos una dosis de uno de los PI. Las evaluaciones de seguridad incluirán signos vitales, pruebas de laboratorio clínico y monitoreo de AE. Se pueden realizar medidas de seguridad adicionales a discreción del investigador por razones relacionadas con la seguridad del sujeto. El médico a cargo estará presente en el centro clínico durante al menos las primeras 4 horas posteriores a la administración de cada fármaco y permanecerá disponible en todo momento durante el estudio.

Duración total del estudio: hasta 38 días (incluida la selección).