Исследование биоэквивалентности двух различных лекарственных форм олмесартана медоксомила/гидрохлоротиазида после однократного перорального приема натощак

Это одноцентровое, рандомизированное, однодозовое, лабораторно-слепое, 2-периодное, 2-последовательное, перекрестное исследование, в котором 32 здоровых взрослых субъекта получали один из исследуемых препаратов в течение каждого периода исследования.

Целью данного исследования является определение биоэквивалентности двух различных лекарственных форм олмесартана медоксомила/ГХТЗ после однократного перорального приема натощак.

Индивидуальные вариации после однократного приема олмесартана/ГХТЗ составляют около 25 % для Cmax и около 18 % для AUC0-T для олмесартана и около 18 % для Cmax и около 13 % для AUC0-T для ГХТЗ. Статистически, учитывая, что ожидаемое отношение тестов к эталону геометрических средних значений LS должно находиться в пределах 95 и 105%, предполагается, что наименьшее количество субъектов, которые соответствуют диапазону биоэквивалентности от 80 до 125% для каждого аналита со статистической априорной мощностью при минимум 80% - это около 28.

Таким образом, включения 32 субъектов должно быть достаточно, чтобы учесть возможность отсева, вариации вокруг оцененного внутрисубъектного CV и сделать вывод в пользу гипотезы биоэквивалентности с достаточной статистической мощностью. Для сведения к минимуму изменчивости и оптимизации выявления различий между тестируемым и эталонным составами будет включена европеоидная популяция независимо от расы.

Приемлемость субъектов для этого исследования будет определяться во время визита для скрининга, и подходящие субъекты будут допущены в отделение клинических исследований не менее чем за 10 часов до введения лекарственного средства для каждого периода исследования.

Должны быть наняты и доступны резервные лица для замены любого субъекта, отказавшегося от участия в исследовании до первого введения препарата.

Выбывшие из учебы не будут заменены. Altasciences сгенерирует код рандомизации с помощью компьютерной программы в соответствии с дизайном исследования, количеством субъектов и последовательностью введения лечения. Случайное распределение каждой последовательности введения лечения каждому субъекту будет осуществляться таким образом, чтобы исследование было сбалансированным. После генерации код рандомизации будет окончательным и не будет изменен. Подходящие субъекты будут рандомизированы в одну из двух последовательностей лечения. В исследовании будет две последовательности: AB и BA, где A = тестируемый продукт, B = эталонный продукт (см. подробное описание пунктов A и B в разделе «Оружие и вмешательства»).

В течение каждого периода исследования субъекты будут получать однократную пероральную дозу 40 мг/25 мг олмесартана медоксомила/ГХТЗ натощак и проходить 48-часовой сбор фармакокинетических образцов. Участники исследования будут знать, что они получат разные составы одного и того же препарата, не будучи проинформированы о том, какой продукт (тестовый или эталонный) вводится. Дата и время каждой дозы будут записаны. Для каждого субъекта все запланированные мероприятия и оценки после введения дозы будут проводиться относительно времени введения исследуемого препарата.

Субъекты будут голодать в течение ночи (без еды и питья, кроме воды) в течение как минимум 10 часов до введения дозы. Голодание будет продолжаться не менее 4 часов после введения препарата, после чего будет подаваться стандартный обед. Ужин и легкий перекус будут поданы в соответствующее время после этого, но не раньше, чем через 9 часов после введения дозы.

Вода будет предоставляться по мере необходимости в течение 1 часа до введения дозы. Пить разрешается через 1 час после введения препарата.

Всего будет собрано 42 образца крови (1 пробирка 3 мл для олмесартана и 1 пробирка 3 мл для ГХТЗ в каждый момент времени) в каждый период исследования для оценки фармакокинетики. Первый образец крови будет собран до введения препарата, а остальные будут собраны в течение 48 часов после введения препарата.

Учитывая, что олмесартана медоксомил быстро и полностью превращается в фармакологически активный метаболит, олмесартан, и что в плазме не было обнаружено интактного олмесартана медоксомила или интактной боковой цепи медоксомила1,2, олмесартана медоксомил нельзя надежно измерить. Следовательно, аналитами, которые будут измеряться в исследовании, будут олмесартан и гидрохлоротиазид. Концентрации олмесатрана и ГХТЗ в плазме будут измеряться в соответствии с утвержденными биоаналитическими методами.

Субъекты должны быть выписаны из клиники через 24 часа после взятия образца ФК после введения дозы и после медицинского разрешения. Тем не менее, им может быть рекомендовано оставаться в клинике из соображений безопасности, если лечащий врач сочтет это необходимым. Субъекты вернутся в клинику для забора крови через 48 часов после введения дозы.

Ожидаемый конечный период полувыведения, наблюдаемый после однократного перорального приема 40 мг/25 мг таблетки с пленочным покрытием олмесартана медоксомил/ГХТЗ натощак, составляет 8,6 часа для олмесартана и 10,3 часа для ГХТЗ. Чтобы избежать какого-либо эффекта переноса, между введениями лекарственного средства планируется вымывание в течение 7 календарных дней, что более чем в 16 раз превышает ожидаемый период полураспада измеряемых фрагментов. Решение о том, какие субъекты будут включены в фармакокинетический анализ, должно быть задокументировано фармакокинетиком (или делегатом) и одобрено спонсором до начала анализа образца в биоаналитическом центре.

Субъекты, которые, как ожидается, предоставят поддающиеся оценке данные о фармакокинетике как для тестируемого, так и для эталонного продуктов (на основе жизнеспособных образцов фармакокинетики), будут включены в фармакокинетический анализ.

Данные о концентрации остальных субъектов будут представлены отдельно. Субъекты, которые не выполнили график отбора проб одного или нескольких периодов исследования, могут быть включены в ФК и статистический анализ и определение биоэквивалентности только для тех параметров ФК, которые, как считается, не затронуты отсутствующим(и) образцом(ами).

Статистический анализ Tmax будет основан на непараметрическом подходе. Статистический анализ всех других ФК-параметров будет основан на модели дисперсионного анализа (ANOVA). Будет рассчитан двусторонний 90% доверительный интервал отношения геометрических средних наименьших квадратов (LSmeans), полученных из ln преобразованных ФК-параметров.

Статистический вывод олмесартана и ГХТЗ будет основываться на подходе биоэквивалентности с использованием следующих стандартов: отношение геометрических средних значений LS с соответствующим 90% доверительным интервалом, рассчитанное из экспоненциальной разницы между тестом и эталоном для преобразованных в ln параметров Cmax и Все показатели AUC0-T должны находиться в диапазоне биоэквивалентности от 80,00 до 125,00%.

Группа безопасности будет включать всех субъектов, получивших хотя бы одну дозу одного из IP. Оценки безопасности будут включать показатели жизненно важных функций, клинические лабораторные тесты и мониторинг нежелательных явлений. Дополнительные измерения безопасности могут быть выполнены по усмотрению исследователя по причинам, связанным с безопасностью субъекта. Лечащий врач будет присутствовать в клиническом центре в течение как минимум первых 4 часов после введения каждого препарата и будет оставаться доступным в любое время на протяжении всего исследования.

Общая продолжительность исследования: до 38 дней (включая скрининг).