En bioekvivalensstudie av två olika formuleringar av Olmesartan Medoxomil/Hydroklortiazid efter en enstaka oral dos administrering under fastande förhållanden

Detta är en enstaka center, randomiserad, laboratorieblindad, 2-periods, 2-sekvens, crossover-studiedesign för engångsdos, där 32 friska vuxna försökspersoner fick en av studiebehandlingarna under varje studieperiod.

Syftet med denna studie är att fastställa bioekvivalensen för två olika formuleringar av olmesartanmedoxomil/HCTZ efter administrering av en oral oral dos under fasta.

Variationen inom individen efter en engångsdos av olmesartan/HCTZ verkar vara cirka 25 % för Cmax och cirka 18 % för AUC0-T för olmesartan och cirka 18 % för Cmax och cirka 13 % för AUC0-T för HCTZ. Statistiskt sett, med tanke på att det förväntade test-till-referensförhållandet för geometriska LS-medel bör falla inom 95 och 105 %, uppskattas det att det lägsta antalet försökspersoner uppfyller 80 till 125 % bioekvivalensintervall för varje analyt med en statistisk a priori-styrka på vid minst 80 % är ungefär 28.

Därför bör inkluderingen av 32 försökspersoner räcka för att ta hänsyn till möjligheten till avhopp, variationer kring det uppskattade intra-ämbetets CV och för att dra slutsatsen till förmån för hypotesen om bioekvivalens med tillräcklig statistisk styrka. En kaukasisk population kommer att registreras för att minimera variationen och optimera upptäckten av skillnader mellan test- och referensformuleringarna utan hänsyn till ras.

Försöksberättigande för denna studie kommer att fastställas vid screeningbesöket och behöriga försökspersoner kommer att antas till den kliniska forskningsenheten minst 10 timmar före läkemedelsadministrering för varje studieperiod.

Standbyer bör rekryteras och tillgängliga för att ersätta alla försökspersoner som drar sig tillbaka före den första läkemedelsadministreringen.

Studieavhopp kommer inte att ersättas. Altasciences kommer att generera randomiseringskoden med ett datorprogram enligt studiens design, antalet försökspersoner och sekvensen för behandlingsadministration. Den slumpmässiga tilldelningen av varje sekvens av behandlingsadministrering till varje individ kommer att göras på ett sådant sätt att studien är balanserad. När den väl har genererats kommer randomiseringskoden att vara slutgiltig och kommer inte att ändras. Kvalificerade försökspersoner kommer att randomiseras till en av två behandlingssekvenser. Det kommer att finnas två sekvenser i studien: AB och BA, där A = testprodukten, B = referensprodukten (se detaljerad beskrivning av A- och B-artiklar i avsnittet "Vapen och insatser").

För varje studieperiod kommer försökspersonerna att få en engångsdos på 40 mg/25 mg av olmesartanmedoxomil/HCTZ under fasta och genomgå en 48-timmars PK-provtagning. Studiedeltagarna kommer att vara medvetna om att de kommer att få olika formuleringar av samma läkemedel, utan att bli informerade om vilken produkt (test eller referens) som administreras. Datum och tid för varje dos kommer att registreras. För varje försöksperson kommer alla schemalagda aktiviteter och bedömningar efter dosering att utföras i förhållande till tidpunkten för administrering av studieläkemedlet.

Försökspersoner kommer att fasta över natten (ingen mat eller dryck förutom vatten), i minst 10 timmar före dosering. Fastan kommer att fortsätta i minst 4 timmar efter läkemedelsadministrering, varefter en standardiserad lunch serveras. En kvällsmat och ett lätt mellanmål kommer att serveras vid lämpliga tidpunkter därefter, men inte förrän 9 timmar efter dosering.

Vatten kommer att tillhandahållas vid behov fram till 1 timmes fördosering. Vatten tillåts med början 1 timme efter administrering av läkemedlet.

Totalt 42 blodprover kommer att samlas in (1 rör med 3 ml för olmesartan och 1 rör med 3 ml för HCTZ vid varje tidpunkt) under varje studieperiod för farmakokinetiska bedömningar. Det första blodprovet kommer att tas före läkemedelsadministrering medan de andra kommer att samlas in upp till 48 timmar efter läkemedelsadministrering.

Med tanke på att olmesartanmedoxomil snabbt och fullständigt omvandlas till den farmakologiskt aktiva metaboliten, olmesartan, och att ingen intakt olmesartanmedoxomil eller intakt sidokedjemedoxomildel har detekterats i plasma1,2, kan olmesartanmedoxomil inte mätas tillförlitligt. Därför kommer analyterna som ska mätas i studien att vara olmesartan och hydroklortiazid. Olmesatran och HCTZ plasmakoncentrationer kommer att mätas enligt validerade bioanalytiska metoder.

Försökspersonerna ska skrivas ut från kliniken efter 24-timmars PK-provtagning efter dos och efter medicinskt godkännande. De kan dock rådas att stanna på den kliniska platsen av säkerhetsskäl, om det bedöms nödvändigt av den ansvariga läkaren. Försökspersonerna kommer att återvända till kliniken för blodprov 48 timmar efter dosering.

De förväntade terminala halveringstiden som observerats efter en oral engångsdos på 40 mg/25 mg av olmesartanmedoxomil/HCTZ filmdragerad tablett under fasta är 8,6 timmar för olmesartan och 10,3 timmar för HCTZ. För att undvika eventuell överföringseffekt planeras en uttvättning på 7 kalenderdagar mellan läkemedelsadministreringarna, vilket motsvarar mer än 16 gånger den förväntade halveringstiden för de delar som ska mätas. Beslutet om vilka försökspersoner som kommer att inkluderas i farmakokinetikern ska dokumenteras av farmakokinetikern (eller delegaten) och godkännas av sponsorn innan provanalysen påbörjas av den bioanalytiska anläggningen.

Försökspersoner som förväntas tillhandahålla utvärderbara farmakokinetiska data för både test- och referensprodukterna (baserat på livskraftiga farmakokinetiska prover) kommer att inkluderas i den farmakokinetiska analysen.

Koncentrationsdata för de återstående försökspersonerna kommer att presenteras separat. Försökspersoner som inte fullföljer provtagningsschemat för en eller flera studieperioder kan inkluderas i PK och statistisk analys och bioekvivalensbestämning endast för de PK-parametrar som bedöms inte påverkas av det eller de saknade proverna.

Statistisk analys av Tmax kommer att baseras på ett icke-parametriskt tillvägagångssätt. Statistisk analys av alla andra PK-parametrar kommer att baseras på en Variansanalys (ANOVA) modell. Dubbelsidigt 90 % konfidensintervall för förhållandet mellan geometriska minsta kvadratiska medelvärden (LSmeans) erhållna från de ln transformerade PK-parametrarna kommer att beräknas.

Statistisk slutledning av olmesartan och HCTZ kommer att baseras på en bioekvivalensmetod som använder följande standarder: förhållandet mellan geometriska LS-medel med motsvarande 90 % konfidensintervall beräknat från exponentialen för skillnaden mellan testet och referensen för de ln-transformerade parametrarna Cmax och AUC0-T bör alla ligga inom 80,00 till 125,00 % bioekvivalensintervall.

Säkerhetspopulationen kommer att inkludera alla försökspersoner som fått minst en dos av en av IP:erna. Säkerhetsbedömningar kommer att omfatta vitala tecken, kliniska laboratorietester och AE-övervakning. Ytterligare säkerhetsmätningar kan utföras efter utredarens gottfinnande av skäl relaterade till ämnets säkerhet. Den ansvariga läkaren kommer att vara närvarande på den kliniska platsen under minst de första 4 timmarna efter varje läkemedelsadministrering och kommer att vara tillgänglig hela tiden under hela studien.

Total studielängd: upp till 38 dagar (inklusive screening).