Eine Bioäquivalenzstudie von zwei verschiedenen Formulierungen von Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid nach Verabreichung einer einzigen oralen Dosis unter nüchternen Bedingungen

Dies ist ein monozentrisches, randomisiertes, laborverblindetes Crossover-Studiendesign mit Einzeldosis, 2 Perioden, 2 Sequenzen, in dem 32 gesunde erwachsene Probanden während jeder Studienperiode eine der Studienbehandlungen erhielten.

Das Ziel dieser Studie ist die Bestimmung der Bioäquivalenz von zwei verschiedenen Formulierungen von Olmesartanmedoxomil/HCTZ nach Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis unter nüchternen Bedingungen.

Die intraindividuelle Variation nach einer Einzeldosis Olmesartan/HCTZ scheint etwa 25 % für Cmax und etwa 18 % für AUC0-T für Olmesartan und etwa 18 % für Cmax und etwa 13 % für AUC0-T für HCTZ zu betragen. Da das erwartete Test-zu-Referenz-Verhältnis von geometrischen LS-Mittelwerten zwischen 95 und 105 % liegen sollte, wird statistisch geschätzt, dass die niedrigste Anzahl von Probanden den Bioäquivalenzbereich von 80 bis 125 % für jeden Analyten mit einer statistischen A-priori-Stärke von at erreicht Mindestens 80 % sind etwa 28.

Daher sollte die Einbeziehung von 32 Probanden ausreichen, um die Möglichkeit von Drop-outs, Abweichungen um den geschätzten intrasubjektiven Lebenslauf zu berücksichtigen und mit ausreichender statistischer Aussagekraft zugunsten der Hypothese der Bioäquivalenz zu schlussfolgern. Eine kaukasische Population wird aufgenommen, um die Variabilität zu minimieren und die Erkennung von Unterschieden zwischen den Test- und Referenzformulierungen ohne Rücksicht auf die Rasse zu optimieren.

Die Eignung der Probanden für diese Studie wird beim Screening-Besuch bestimmt und geeignete Probanden werden mindestens 10 Stunden vor der Arzneimittelverabreichung für jeden Studienzeitraum in die klinische Forschungseinheit aufgenommen.

Standbys sollten rekrutiert werden und verfügbar sein, um jeden Probanden zu ersetzen, der sich vor der ersten Arzneimittelverabreichung zurückzieht.

Studienabbrecher werden nicht ersetzt. Altasciences generiert den Randomisierungscode mit einem Computerprogramm entsprechend dem Studiendesign, der Anzahl der Probanden und der Reihenfolge der Verabreichung der Behandlung. Die zufällige Zuordnung jeder Sequenz der Behandlungsverabreichung zu jedem Probanden erfolgt so, dass die Studie ausgewogen ist. Nach der Generierung ist der Randomisierungscode endgültig und wird nicht geändert. Geeignete Probanden werden randomisiert einer von zwei Behandlungssequenzen zugeteilt. In der Studie gibt es zwei Sequenzen: AB und BA, wobei A = das Testprodukt, B = das Referenzprodukt (siehe detaillierte Beschreibung der A- und B-Items im Abschnitt „Waffen und Interventionen“).

Für jeden Studienzeitraum erhalten die Probanden unter nüchternen Bedingungen eine orale Einzeldosis von 40 mg/25 mg Olmesartanmedoxomil/HCTZ und werden einer 48-stündigen PK-Probenentnahme unterzogen. Den Studienteilnehmern ist bewusst, dass sie unterschiedliche Formulierungen desselben Medikaments erhalten, ohne darüber informiert zu werden, welches Produkt (Test oder Referenz) verabreicht wird. Datum und Uhrzeit jeder Dosis werden aufgezeichnet. Für jeden Probanden werden alle geplanten Aktivitäten und Bewertungen nach der Verabreichung in Bezug auf den Zeitpunkt der Verabreichung des Studienmedikaments durchgeführt.

Die Probanden fasten über Nacht (keine Nahrung oder Getränke außer Wasser) für mindestens 10 Stunden vor der Verabreichung. Das Fasten wird für mindestens 4 Stunden nach der Verabreichung des Medikaments fortgesetzt, danach wird ein standardisiertes Mittagessen serviert. Danach werden zu geeigneten Zeiten ein Abendessen und ein leichter Snack serviert, jedoch nicht vor 9 Stunden nach der Einnahme.

Wasser wird nach Bedarf bis 1 Stunde vor der Einnahme bereitgestellt. Wasser ist ab 1 Stunde nach der Verabreichung des Arzneimittels erlaubt.

Insgesamt 42 Blutproben werden in jedem Studienzeitraum für PK-Bewertungen entnommen (1 Röhrchen mit 3 ml für Olmesartan und 1 Röhrchen mit 3 ml für HCTZ zu jedem Zeitpunkt). Die erste Blutprobe wird vor der Arzneimittelverabreichung entnommen, während die anderen bis zu 48 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung entnommen werden.

Da Olmesartanmedoxomil schnell und vollständig in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt wird und kein intaktes Olmesartanmedoxomil oder intakte Seitenketten-Medoxomilanteile im Plasma nachgewiesen wurden1,2, kann Olmesartanmedoxomil nicht zuverlässig gemessen werden. Daher werden die in der Studie zu messenden Analyten Olmesartan und Hydrochlorothiazid sein. Die Plasmakonzentrationen von Olmesatran und HCTZ werden nach validierten bioanalytischen Methoden gemessen.

Die Probanden müssen nach der PK-Probenentnahme 24 Stunden nach der Einnahme und nach ärztlicher Genehmigung aus der Klinik entlassen werden. Aus Sicherheitsgründen kann ihnen jedoch geraten werden, am Klinikstandort zu bleiben, wenn dies vom zuständigen Arzt als notwendig erachtet wird. Die Probanden kehren 48 Stunden nach der Dosis zur Blutentnahme in die Klinik zurück.

Die erwarteten Werte der terminalen Halbwertszeit, die nach einer oralen Einzeldosis von 40 mg/25 mg Olmesartanmedoxomil/HCTZ-Filmtablette unter nüchternen Bedingungen beobachtet werden, betragen 8,6 Stunden für Olmesartan und 10,3 Stunden für HCTZ. Um Verschleppungseffekte zu vermeiden, ist zwischen den Arzneimittelverabreichungen ein Wash-out von 7 Kalendertagen geplant, was mehr als dem 16-fachen der erwarteten Halbwertszeit der zu messenden Einheiten entspricht. Die Entscheidung, welche Probanden in die PK-Analyse aufgenommen werden, ist vom Pharmakokinetiker (oder Beauftragten) zu dokumentieren und vom Sponsor vor Beginn der Probenanalyse durch die bioanalytische Einrichtung zu genehmigen.

Probanden, von denen erwartet wird, dass sie auswertbare PK-Daten sowohl für das Test- als auch für das Referenzprodukt (basierend auf lebensfähigen PK-Proben) liefern, werden in die pharmakokinetische Analyse einbezogen.

Die Konzentrationsdaten der übrigen Probanden werden separat dargestellt. Probanden, die den Probenahmeplan einer oder mehrerer Studienperioden nicht abschließen, können in die PK und die statistische Analyse und Bioäquivalenzbestimmung nur für die PK-Parameter aufgenommen werden, die als nicht durch die fehlende(n) Probe(n) beeinflusst beurteilt werden.

Die statistische Analyse von Tmax basiert auf einem nichtparametrischen Ansatz. Die statistische Analyse aller anderen PK-Parameter basiert auf einem Varianzanalyse(ANOVA)-Modell. Es wird ein zweiseitiges 90%-Konfidenzintervall des Verhältnisses der geometrischen Mittelwerte der kleinsten Quadrate (LSmeans) berechnet, die aus den ln-transformierten PK-Parametern erhalten werden.

Die statistische Inferenz von Olmesartan und HCTZ basiert auf einem Bioäquivalenzansatz unter Verwendung der folgenden Standards: das Verhältnis der geometrischen LS-Mittelwerte mit entsprechendem 90 %-Konfidenzintervall, berechnet aus dem Exponential der Differenz zwischen dem Test und der Referenz für die ln-transformierten Parameter Cmax und AUC0-T sollten alle innerhalb des Bioäquivalenzbereichs von 80,00 bis 125,00 % liegen.

Die Sicherheitspopulation umfasst alle Probanden, die mindestens eine Dosis eines der IPs erhalten haben. Sicherheitsbewertungen umfassen Vitalfunktionen, klinische Labortests und UE-Überwachung. Zusätzliche Sicherheitsmessungen können nach Ermessen des Prüfarztes aus Gründen der Patientensicherheit durchgeführt werden. Der verantwortliche Arzt wird mindestens die ersten 4 Stunden nach jeder Arzneimittelverabreichung am klinischen Standort anwesend sein und während der gesamten Studie jederzeit verfügbar sein.

Gesamtstudiendauer: bis zu 38 Tage (einschließlich Screening).