Bioekvivalenční studie dvou různých přípravků olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazid po podání jedné perorální dávky za podmínek nalačno

Toto je jednocentrové, randomizované, jednodávkové, laboratorně zaslepené, 2-dobé, 2-sekvenční, zkřížená studie, ve které 32 zdravých dospělých subjektů dostalo jednu ze studijních léčeb během každého studijního období.

Cílem této studie je stanovit bioekvivalenci dvou různých formulací olmesartan medoxomil/HCTZ po podání jedné perorální dávky nalačno.

Variace mezi jednotlivými subjekty po jednorázové dávce olmesartanu/HCTZ se zdá být přibližně 25 % pro Cmax a přibližně 18 % pro AUC0-T pro olmesartan a přibližně 18 % pro Cmax a přibližně 13 % pro AUC0-T pro HCTZ. Statisticky, vzhledem k tomu, že očekávaný poměr testu k referenční hodnotě geometrických průměrů LS by měl spadat mezi 95 a 105 %, odhaduje se, že nejnižší počet subjektů splňujících rozmezí 80 až 125 % bioekvivalence pro každý analyt se statistickou a priori silou při minimálně 80 % je asi 28.

Zahrnutí 32 subjektů by proto mělo být dostatečné k tomu, aby bylo možné zohlednit možnost předčasných odchodů, variací kolem odhadovaného CV v rámci subjektu a učinit závěr ve prospěch hypotézy bioekvivalence s dostatečnou statistickou silou. Za účelem minimalizace variability a optimalizace detekce rozdílů mezi testovacím a referenčním složením bez ohledu na rasu bude zařazena bělošská populace.

Způsobilost subjektu pro tuto studii bude stanovena při screeningové návštěvě a způsobilé subjekty budou přijaty do jednotky klinického výzkumu alespoň 10 hodin před podáním léku pro každé období studie.

Měli by být přijati a k ​​dispozici pohotovostní pracovníci, kteří nahradí každý subjekt, který odejde před prvním podáním drogy.

Opuštění studia nebudou nahrazováni. Altasciences vygeneruje randomizační kód pomocí počítačového programu podle designu studie, počtu subjektů a sekvence podávání léčby. Náhodné rozdělení každé sekvence podávání léčby každému subjektu bude provedeno takovým způsobem, aby byla studie vyvážená. Po vygenerování bude randomizační kód konečný a nebude měněn. Vhodní jedinci budou randomizováni do jedné ze dvou léčebných sekvencí. Ve studii budou dvě sekvence: AB a BA, kde A = testovaný produkt, B = referenční produkt (viz podrobný popis položek A a B v části „Paže a zásahy“).

Pro každé období studie budou subjekty dostávat jednu 40 mg/25 mg perorální dávku olmesartan medoxomil/HCTZ za podmínek nalačno a podstoupí 48hodinový odběr vzorků PK. Účastníci studie si budou vědomi, že dostanou různé formulace stejného léku, aniž by byli informováni, který produkt (test nebo referenční) je podáván. Bude zaznamenáno datum a čas každé dávky. U každého subjektu budou provedeny všechny plánované aktivity po dávce a hodnocení vzhledem k době podávání studovaného léčiva.

Subjekty budou přes noc hladovět (žádné jídlo ani pití kromě vody) po dobu minimálně 10 hodin před podáním dávky. Půst bude pokračovat alespoň 4 hodiny po podání léku, poté bude podáván standardizovaný oběd. Večeře a lehké občerstvení budou podávány ve vhodnou dobu poté, ale ne dříve než 9 hodin po podání.

Voda bude poskytována podle potřeby do 1 hodiny před podáním. Voda bude povolena počínaje 1 hodinou po podání léku.

V každém období studie bude odebráno celkem 42 vzorků krve (1 zkumavka 3 ml pro olmesartan a 1 zkumavka 3 ml pro HCTZ v každém časovém bodě) pro hodnocení PK. První vzorek krve bude odebrán před podáním léku, zatímco ostatní budou odebrány až 48 hodin po podání léku.

Vzhledem k tomu, že olmesartan medoxomil se rychle a úplně přeměňuje na farmakologicky aktivní metabolit, olmesartan, a že v plazmě nebyl detekován žádný intaktní olmesartan medoxomil nebo intaktní skupina medoxomilu s postranním řetězcem, nelze olmesartan medoxomil spolehlivě měřit. Proto analyty, které se budou ve studii měřit, budou olmesartan a hydrochlorothiazid. Plazmatické koncentrace olmesatranu a HCTZ budou měřeny podle validovaných bioanalytických metod.

Jedinci mají být propuštěni z kliniky po 24hodinovém odběru PK vzorků po dávce a po lékařském schválení. Může jim však být doporučeno zůstat na klinickém místě z bezpečnostních důvodů, pokud to odpovědný lékař uzná za nutné. Subjekty se vrátí na kliniku pro odběr krve 48 hodin po dávce.

Očekávané hodnoty terminálního poločasu pozorované po jedné perorální dávce 40 mg/25 mg potahované tablety olmesartan medoxomil/HCTZ nalačno jsou 8,6 hodiny pro olmesartan a 10,3 hodiny pro HCTZ. Aby se zabránilo jakémukoli přenosu efektu, je mezi podáváním léčiva plánováno vymývání po 7 kalendářních dnech, což odpovídá více než 16násobku očekávaného poločasu měřených skupin. Rozhodnutí, které subjekty budou zahrnuty do PK analýzy, musí být zdokumentováno farmakokinetikem (nebo delegátem) a schváleno zadavatelem před zahájením analýzy vzorků bioanalytickým zařízením.

Do farmakokinetické analýzy budou zahrnuti jedinci, u kterých se očekává, že poskytnou hodnotitelná PK data pro testovaný i referenční produkt (na základě životaschopných PK vzorků).

Údaje o koncentraci zbývajících subjektů budou uvedeny samostatně. Subjekty, které nedokončí plán odběru vzorků jednoho nebo více období studie, mohou být zahrnuty do PK a statistické analýzy a stanovení bioekvivalence pouze pro ty PK parametry, u kterých se má za to, že nejsou ovlivněny chybějícím vzorkem (vzorky).

Statistická analýza Tmax bude založena na neparametrickém přístupu. Statistická analýza všech ostatních PK parametrů bude založena na modelu analýzy rozptylu (ANOVA). Bude vypočítán oboustranný 90% interval spolehlivosti poměru geometrických průměrů nejmenších čtverců (LSmeans) získaných z ln transformovaných PK parametrů.

Statistická inference olmesartanu a HCTZ bude založena na přístupu bioekvivalence za použití následujících standardů: poměr geometrických průměrů LS s odpovídajícím 90% intervalem spolehlivosti vypočítaný z exponenciály rozdílu mezi testem a referenční hodnotou pro ln-transformované parametry Cmax a AUC0-T by měly být všechny v rozmezí 80,00 až 125,00 % bioekvivalence.

Bezpečnostní populace bude zahrnovat všechny subjekty, které dostaly alespoň jednu dávku jednoho z IP. Hodnocení bezpečnosti bude zahrnovat vitální funkce, klinické laboratorní testy a monitorování AE. Další bezpečnostní měření mohou být provedena podle uvážení zkoušejícího z důvodů souvisejících s bezpečností subjektu. Odpovědný lékař bude přítomen na klinickém místě po dobu alespoň prvních 4 hodin po každém podání léku a zůstane dostupný po celou dobu studie.

Celková délka studie: až 38 dní (včetně screeningu).