En bioækvivalensundersøgelse af to forskellige formuleringer af Olmesartan Medoxomil/Hydrochlorthiazid efter en enkelt oral dosisadministration under fastende forhold

Dette er et enkelt center, randomiseret, enkeltdosis, laboratorieblindet, 2-perioders, 2-sekvens, crossover-studiedesign, hvor 32 raske voksne forsøgspersoner modtog en af ​​undersøgelsesbehandlingerne i hver undersøgelsesperiode.

Formålet med denne undersøgelse er at bestemme bioækvivalensen af ​​to forskellige formuleringer af olmesartan medoxomil/HCTZ efter en enkelt oral dosisadministration under fastende forhold.

Variationen hos individet efter en enkelt dosis olmesartan/HCTZ ser ud til at være omkring 25 % for Cmax og omkring 18 % for AUC0-T for olmesartan og omkring 18 % for Cmax og omkring 13 % for AUC0-T for HCTZ. Statistisk set, i betragtning af at det forventede forhold mellem test og reference for geometriske LS-midler bør falde inden for 95 og 105 %, anslås det, at det laveste antal forsøgspersoner opfylder 80 til 125 % bioækvivalensområdet for hver analyt med en statistisk a priori-styrke på kl. mindst 80 % er omkring 28.

Derfor bør inklusion af 32 forsøgspersoner være tilstrækkelig til at tage højde for muligheden for frafald, variationer omkring det estimerede intra-fag CV og til at konkludere til fordel for hypotesen om bioækvivalens med tilstrækkelig statistisk styrke. En kaukasisk population vil blive tilmeldt for at minimere variabilitet og optimere påvisning af forskelle mellem test- og referenceformuleringerne uden hensyn til race.

Emnets berettigelse til denne undersøgelse vil blive afgjort ved screeningsbesøget, og kvalificerede forsøgspersoner vil blive optaget i den kliniske forskningsenhed mindst 10 timer før lægemiddeladministration for hver undersøgelsesperiode.

Standbys bør rekrutteres og være tilgængelige for at erstatte enhver forsøgsperson, der trækker sig før den første lægemiddeladministration.

Frafald på studiet vil ikke blive erstattet. Altasciences vil generere randomiseringskoden med et computerprogram i henhold til undersøgelsens design, antallet af forsøgspersoner og rækkefølgen af ​​behandlingsadministration. Den tilfældige tildeling af hver sekvens af behandlingsadministration til hvert individ vil blive udført på en sådan måde, at undersøgelsen er afbalanceret. Når den er genereret, vil randomiseringskoden være endelig og vil ikke blive ændret. Kvalificerede forsøgspersoner vil blive randomiseret til en af ​​to behandlingssekvenser. Der vil være to sekvenser i undersøgelsen: AB og BA, hvor A = testproduktet, B = referenceproduktet (se detaljeret beskrivelse af A- og B-emner i afsnittet "Våben og indgreb").

For hver undersøgelsesperiode vil forsøgspersonerne modtage en enkelt 40 mg/25 mg oral dosis olmesartan medoxomil/HCTZ under fastende forhold og gennemgå en 48-timers PK-prøveudtagning. Undersøgelsesdeltagere vil være opmærksomme på, at de vil modtage forskellige formuleringer af det samme lægemiddel uden at blive informeret om, hvilket produkt (test eller reference) der administreres. Datoen og tidspunktet for hver dosis vil blive registreret. For hvert individ vil alle planlagte aktiviteter og vurderinger efter dosis blive udført i forhold til tidspunktet for administration af studielægemidlet.

Forsøgspersoner vil faste natten over (ingen mad eller drikke undtagen vand) i minimum 10 timer før dosering. Fasten fortsætter i mindst 4 timer efter lægemiddeladministration, hvorefter der serveres en standardiseret frokost. En aftensmad og en let snack vil blive serveret på passende tidspunkter derefter, men ikke før 9 timer efter dosering.

Der vil blive leveret vand efter behov indtil 1 times foruddosis. Vand vil blive tilladt begyndende 1 time efter administration af lægemidlet.

I alt 42 blodprøver vil blive indsamlet (1 rør på 3 ml til olmesartan og 1 rør på 3 ml til HCTZ på hvert tidspunkt) i hver undersøgelsesperiode til PK-vurderinger. Den første blodprøve vil blive indsamlet før lægemiddeladministration, mens de andre vil blive indsamlet op til 48 timer efter lægemiddeladministration.

Eftersom olmesartanmedoxomil hurtigt og fuldstændigt omdannes til den farmakologisk aktive metabolit, olmesartan, og at der ikke er påvist intakt olmesartanmedoxomil eller intakt sidekædemedoxomildel i plasma1,2, kan olmesartanmedoxomil ikke måles pålideligt. Derfor vil analytterne, der skal måles i undersøgelsen, være olmesartan og hydrochlorthiazid. Olmesatran og HCTZ plasmakoncentrationer vil blive målt i henhold til validerede bioanalytiske metoder.

Forsøgspersoner skal udskrives fra klinikken efter 24-timers post-dosis PK prøvetagning og efter lægelig godkendelse. De kan dog rådes til at blive på det kliniske sted af sikkerhedsmæssige årsager, hvis det skønnes nødvendigt af den ansvarlige læge. Forsøgspersoner vil vende tilbage til klinikken for blodudtagning 48 timer efter dosis.

Den forventede terminale halveringstid observeret efter en enkelt oral 40 mg/25 mg dosis af olmesartan medoxomil/HCTZ filmovertrukken tablet under faste er 8,6 timer for olmesartan og 10,3 timer for HCTZ. For at undgå enhver overførselseffekt er der planlagt en udvaskning på 7 kalenderdage mellem lægemiddeladministrationerne, svarende til mere end 16 gange den forventede halveringstid for de dele, der skal måles. Beslutningen om, hvilke forsøgspersoner der vil blive inkluderet i PK-analysen, skal dokumenteres af farmakokinetikeren (eller delegerede) og godkendes af sponsoren før prøveanalysen påbegyndes af det bioanalytiske anlæg.

Forsøgspersoner, der forventes at levere evaluerbare farmakokinetiske data for både test- og referenceprodukterne (baseret på levedygtige farmakokinetiske prøver), vil blive inkluderet i den farmakokinetiske analyse.

Koncentrationsdata for de resterende forsøgspersoner vil blive præsenteret separat. Forsøgspersoner, der ikke fuldfører prøveudtagningsskemaet for en eller flere undersøgelsesperioder, kan inkluderes i PK og statistisk analyse og bioækvivalensbestemmelse for kun de PK-parametre, der vurderes ikke at være påvirket af den eller de manglende prøver.

Statistisk analyse af Tmax vil være baseret på en ikke-parametrisk tilgang. Statistisk analyse af alle andre PK-parametre vil være baseret på en variansanalysemodel (ANOVA). Tosidet 90 % konfidensinterval af forholdet mellem geometriske mindste kvadraters middelværdier (LSmeans) opnået fra de ln transformerede PK-parametre vil blive beregnet.

Statistisk inferens af olmesartan og HCTZ vil være baseret på en bioækvivalenstilgang, der anvender følgende standarder: forholdet mellem geometriske LSmeans med tilsvarende 90 % konfidensinterval beregnet ud fra eksponentialet af forskellen mellem testen og referencen for de ln-transformerede parametre Cmax og AUC0-T bør alle være inden for 80,00 til 125,00 % bioækvivalensinterval.

Sikkerhedspopulationen vil omfatte alle forsøgspersoner, der modtog mindst én dosis af en af ​​IP'erne. Sikkerhedsvurderinger vil omfatte vitale tegn, kliniske laboratorietests og AE-monitorering. Yderligere sikkerhedsmålinger kan udføres efter investigatorens skøn af årsager relateret til emnesikkerhed. Den ansvarlige læge vil være til stede på det kliniske sted i mindst de første 4 timer efter hver lægemiddeladministration og vil være tilgængelig til enhver tid under hele undersøgelsen.

Samlet undersøgelsesvarighed: op til 38 dage (inklusive screening).