Une étude de bioéquivalence de deux formulations différentes d'olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide après administration d'une dose orale unique dans des conditions de jeûne

Il s'agit d'un plan d'étude croisé à centre unique, randomisé, à dose unique, en aveugle en laboratoire, à 2 périodes, 2 séquences, dans lequel 32 sujets adultes en bonne santé ont reçu l'un des traitements à l'étude au cours de chaque période d'étude.

L'objectif de cette étude est de déterminer la bioéquivalence de deux formulations différentes d'olmésartan médoxomil/HCTZ après l'administration d'une dose orale unique à jeun.

La variation intra-sujet suite à une dose unique d'olmésartan/HCTZ semble être d'environ 25 % pour la Cmax et d'environ 18 % pour l'ASC0-T pour l'olmésartan et d'environ 18 % pour la Cmax et d'environ 13 % pour l'ASC0-T pour l'HCTZ. Statistiquement, étant donné que le rapport test/référence attendu des LSmeans géométriques devrait se situer entre 95 et 105 %, on estime que le plus petit nombre de sujets pour atteindre la plage de bioéquivalence de 80 à 125 % pour chaque analyte avec une puissance statistique a priori d'au moins 80% est d'environ 28.

Ainsi, l'inclusion de 32 sujets devrait être suffisante pour rendre compte de la possibilité d'abandons, de variations autour du CV intra-sujet estimé et pour conclure en faveur de l'hypothèse de bioéquivalence avec une puissance statistique suffisante. Une population caucasienne sera recrutée pour minimiser la variabilité et optimiser la détection des différences entre les formulations de test et de référence, sans considération de race.

L'éligibilité des sujets à cette étude sera déterminée lors de la visite de sélection et les sujets éligibles seront admis dans l'unité de recherche clinique au moins 10 heures avant l'administration du médicament pour chaque période d'étude.

Des remplaçants doivent être recrutés et disponibles pour remplacer tout sujet qui se retire avant la première administration de médicament.

Les décrocheurs en cours d'études ne seront pas remplacés. Altasciences générera le code de randomisation avec un programme informatique en fonction de la conception de l'étude, du nombre de sujets et de la séquence d'administration du traitement. L'attribution aléatoire de chaque séquence d'administration de traitement à chaque sujet se fera de manière à ce que l'étude soit équilibrée. Une fois généré, le code de randomisation sera définitif et ne sera pas modifié. Les sujets éligibles seront randomisés pour l'une des deux séquences de traitement. Il y aura deux séquences dans l'étude : AB et BA, où A = le produit à tester, B = le produit de référence (voir description détaillée des éléments A et B dans la section "Bras et interventions").

Pour chaque période d'étude, les sujets recevront une dose orale unique de 40 mg/25 mg d'olmésartan médoxomil/HCTZ, à jeun, et subiront un prélèvement d'échantillons pharmacocinétiques de 48 heures. Les participants à l'étude seront conscients qu'ils recevront différentes formulations du même médicament, sans être informés du produit (test ou référence) qui est administré. La date et l'heure de chaque dose seront enregistrées. Pour chaque sujet, toutes les activités et évaluations post-dose programmées seront effectuées par rapport au moment de l'administration du médicament à l'étude.

Les sujets jeûneront pendant la nuit (pas de nourriture ni de boisson sauf de l'eau), pendant au moins 10 heures avant le dosage. Le jeûne se poursuivra pendant au moins 4 heures après l'administration du médicament, après quoi un déjeuner standardisé sera servi. Un souper et une collation légère seront servis à des moments appropriés par la suite, mais pas avant 9 heures après l'administration.

De l'eau sera fournie au besoin jusqu'à 1 heure de prédosage. L'eau sera autorisée à partir d'une heure après l'administration du médicament.

Un total de 42 échantillons de sang seront prélevés (1 tube de 3 mL pour l'olmésartan et 1 tube de 3 mL pour l'HCTZ à chaque instant) au cours de chaque période d'étude pour les évaluations pharmacocinétiques. Le premier échantillon de sang sera prélevé avant l'administration du médicament tandis que les autres seront prélevés jusqu'à 48 heures après l'administration du médicament.

Étant donné que l'olmésartan médoxomil est rapidement et complètement converti en son métabolite pharmacologiquement actif, l'olmésartan, et qu'aucun fragment intact d'olmésartan médoxomil ou de chaîne latérale intacte de médoxomil n'a été détecté dans le plasma1,2, l'olmésartan médoxomil ne peut pas être mesuré de manière fiable. Par conséquent, les analytes à mesurer dans l'étude seront l'olmésartan et l'hydrochlorothiazide. Les concentrations plasmatiques d'olmésatran et d'HCTZ seront mesurées selon des méthodes bioanalytiques validées.

Les sujets doivent quitter la clinique après le prélèvement d'échantillons de PK post-dose de 24 heures et après approbation médicale. Cependant, il peut leur être conseillé de rester sur le site clinique pour des raisons de sécurité, si cela est jugé nécessaire par le médecin responsable. Les sujets retourneront à la clinique pour des prélèvements sanguins 48 heures après la dose.

Les valeurs de demi-vie terminale attendues observées après une dose orale unique de 40 mg/25 mg de comprimé pelliculé d'olmésartan médoxomil/HCTZ à jeun sont de 8,6 heures pour l'olmésartan et de 10,3 heures pour l'HCTZ. Pour éviter tout effet résiduel, un wash-out de 7 jours calendaires est prévu entre les prises médicamenteuses, correspondant à plus de 16 fois la demi-vie attendue des fractions à mesurer. La décision concernant les sujets qui seront inclus dans l'analyse PK doit être documentée par le pharmacocinétique (ou son délégué) et approuvée par le promoteur avant le début de l'analyse de l'échantillon par l'établissement bioanalytique.

Les sujets qui sont censés fournir des données PK évaluables pour les produits de test et de référence (basés sur des échantillons PK viables) seront inclus dans l'analyse pharmacocinétique.

Les données de concentration des sujets restants seront présentées séparément. Les sujets qui ne remplissent pas le programme d'échantillonnage d'une ou plusieurs périodes d'étude peuvent être inclus dans l'analyse pharmacocinétique et statistique et la détermination de la bioéquivalence uniquement pour les paramètres pharmacocinétiques jugés non affectés par le ou les échantillons manquants.

L'analyse statistique de Tmax sera basée sur une approche non paramétrique. L'analyse statistique de tous les autres paramètres PK sera basée sur un modèle d'analyse de variance (ANOVA). L'intervalle de confiance bilatéral à 90 % du rapport des moyennes géométriques des moindres carrés (LSmeans) obtenu à partir des paramètres PK transformés ln sera calculé.

L'inférence statistique de l'olmésartan et de l'HCTZ sera basée sur une approche de bioéquivalence utilisant les normes suivantes : le rapport des LSmeans géométriques avec l'intervalle de confiance à 90 % correspondant calculé à partir de l'exponentielle de la différence entre le test et la référence pour les paramètres ln-transformés Cmax et L'ASC0-T doit toutes se situer dans la plage de bioéquivalence de 80,00 à 125,00 %.

La population de sécurité comprendra tous les sujets ayant reçu au moins une dose de l'un des IP. Les évaluations de la sécurité comprendront les signes vitaux, les tests de laboratoire clinique et la surveillance des EI. Des mesures de sécurité supplémentaires peuvent être effectuées à la discrétion de l'investigateur pour des raisons liées à la sécurité du sujet. Le médecin responsable sera présent sur le site clinique pendant au moins les 4 premières heures suivant chaque administration de médicament et restera disponible à tout moment tout au long de l'étude.

Durée totale de l'étude : jusqu'à 38 jours (y compris le dépistage).