Atsasitidiini, venetoklax ja gilteritinibi hoidettaessa potilaita, joilla on uusiutuva/refraktorinen FLT3-mutaatio akuutti myelooinen leukemia, krooninen myelomonosyyttinen leukemia tai korkean riskin myelodysplastinen oireyhtymä/myeloproliferatiivinen kasvain

Sisällyttämiskriteerit:

• Diagnoosi:

  • Vaiheen I kohortti: Aikuiset >= 18-vuotiaat, joilla on uusiutunut/refraktorinen FLT3-mutatoitu AML tai CMML tai muu MDS/MPN, joka on kansainvälisen ennustepistejärjestelmän mukaan keskitaso-2 tai korkea riski
  • Vaiheen II kohortti A: aikuiset >= 18 vuotta, joilla on äskettäin diagnosoitu FLT3-mutatoitunut AML
  • Vaiheen II kohortti B: Aikuiset >= 18 vuotta, joilla on uusiutunut/refraktorinen FLT3-mutatoitu AML tai CMML tai muu MDS/MPN, joka on kansainvälisen ennustepistejärjestelmän mukaan keskitaso-2 tai korkea riski
  • Kaikissa kohortteissa potilaat, joilla on joko FLT3-sisäinen tandemdublikaatio (FLT3-ITD) tai FLT3 D835 -mutaatio, ovat kelvollisia.
• Suorituskyky = < 3 (itäisen yhteistyön onkologiaryhmän [ECOG] asteikko)
• Seerumin kokonaisbilirubiini = < 2,5 x normaalin yläraja (ULN), ellei se johdu Gilbertin oireyhtymästä, hemolyysistä tai taustalla olevasta leukemiasta, jonka päätutkija on hyväksynyt (PI)
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 3 x ULN, ellei se johdu taustalla olevasta leukemiasta, jonka PI:n on hyväksynyt
• Kreatiniinipuhdistuma >= 30 ml/min
• Kyky niellä
• Allekirjoitettu tietoinen suostumus

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisemmat hoidot:

  • Vaiheen I kohortti: Ei rajoituksia aikaisempien hoitojen perusteella
  • Vaiheen II kohortti A: Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin AML-hoitoa, eivät ole kelvollisia. Aiempi hoito aiemman hematologisen häiriön vuoksi on sallittu. Aiempi hydroksiurea tai sytarabiini, joka on annettu sytoreduktiota varten, on myös sallittu. Myös kaikki trans-retinoiinihappo, joka on annettu oletetun akuutin promyelosyyttisen leukemian hoitoon, on myös sallittu
  • Vaiheen II kohortti B: Ei rajoituksia aikaisempien hoitojen lukumäärälle
• Potilaat, jotka sopivat ja ovat halukkaita saamaan intensiivistä induktiokemoterapiaa (vain vaiheen II kohortti A)
• Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai Friderician korjaama QT-aika (QTcF) > 450 ms. Toistetut EKG:t elektrolyyttien korjaamisen tai QT-aikaa pidentävien lääkkeiden lopettamisen jälkeen saavat täyttää pääsykriteerit. Tapauksissa, joissa QTcF:n > 450 msek katsotaan olevan virheellisesti kohonnut epätarkan automaattisen lukeman vuoksi eikä se ole kliinisesti merkitsevä (esim. nippuhaaratukoksen vuoksi), potilaat ovat edelleen kelvollisia, jos kardiologi arvioi ja dokumentoi, että QTcF on < 450 ms manuaalisesti mitattuna
• Aktiivinen vakava infektio, jota ei saada hallintaan oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla (esim. jatkuva kuume tai paranemisen puute mikrobihoidosta huolimatta)
• Aktiivinen asteen III-V sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin kriteerien mukaan
• Aktiivinen keskushermoston leukemia
• Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) seropositiivinen

• Tunnettu hepatiitti B -pinta-antigeenin seropositiivinen tai tunnettu tai epäilty aktiivinen hepatiitti C -infektio

  • Huomautus: Potilailla, joilla on eristetty positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (eli negatiivisen hepatiitti B -pinta-antigeenin ja negatiivisen hepatiitti B -pinnan vasta-aineen taustalla), hepatiitti B -viruskuormituksen on oltava havaitsematon. Potilaat, joilla on positiivinen C-hepatiittivasta-aine, voidaan ottaa mukaan, jos heillä on havaitsematon C-hepatiittiviruskuorma
• Potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollisen historian tai hoidon ei odoteta häiritsevän tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia, voidaan ottaa mukaan vasta keskusteltuaan PI:n kanssa.
• Sytokromi P450:n, perheen 3, alaryhmän A (CYP3A) tai p-glykoproteiinin voimakasta indusoijaa 3 päivän kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta. Aineita ovat, mutta eivät rajoitu niihin: karbamatsepiini, fenytoiini, rifampiini ja mäkikuisma
• Hoito millä tahansa tutkittavalla leukemialääkkeillä tai kemoterapia-aineilla viimeisten 7 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa, ellei sivuvaikutuksista ole täysin toipunut tai potilaalla on nopeasti etenevä sairaus, jonka tutkija on arvioinut henkeä uhkaavaksi. Aikaisempi äskettäinen hoito kortikosteroideilla, hydroksiurealla ja/tai sytarabiinilla (annettu sytoreduktioon) sallittu
• Raskaana olevat naiset eivät ole tukikelpoisia; Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tulee olla negatiivinen raskaustesti ennen tutkimukseen tuloa ja heidän on oltava valmiita käyttämään ehkäisymenetelmiä koko tutkimusjakson ajan ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Naiset eivät ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on kohdunpoisto tai he ovat postmenopausaalisilla ilman kuukautisia 12 kuukauden ajan. Lisäksi tähän tutkimukseen osallistuneiden miesten tulee ymmärtää riskit kaikille hedelmällisessä iässä olevalle seksikumppanille ja heidän tulee harjoittaa tehokasta ehkäisymenetelmää koko tutkimusjakson ajan ja vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Imettävien (tai imetystä suunnittelevien) naisten ei tule imettää gilteritinibihoidon aikana eikä vähintään 2 kuukautta viimeisen gilteritinibi-annoksen jälkeen.