Azacitidin, Venetoclax och Gilteritinib vid behandling av patienter med återkommande/refraktär FLT3-muterad akut myeloisk leukemi, kronisk myelomonocytisk leukemi eller högrisk myelodysplastiskt syndrom/myeloproliferativ neoplasm

Inklusionskriterier:

• Diagnos:

  • Fas I-kohort: Vuxna >= 18 år med återfall/refraktär FLT3-muterad AML eller CMML eller annan MDS/MPN som är mellan-2 eller högrisk enligt International Prognostic Scoring System
  • Fas II-kohort A: Vuxna >= 18 år med nydiagnostiserad FLT3-muterad AML
  • Fas II-kohort B: Vuxna >= 18 år med återfall/refraktär FLT3-muterad AML eller CMML eller annan MDS/MPN som är mellan-2 eller högrisk enligt International Prognostic Scoring System
  • För alla kohorter kommer patienter med antingen FLT3-intern tandemduplicering (FLT3-ITD) eller FLT3 D835-mutationer att vara berättigade
• Prestandastatus =< 3 (skala för Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG])
• Totalt serumbilirubin =< 2,5 x övre normalgräns (ULN), såvida det inte beror på Gilberts syndrom, hemolys eller den underliggande leukemi som godkänts av huvudforskaren (PI)
• Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) =< 3 x ULN, såvida det inte beror på den underliggande leukemin som godkänts av PI
• Kreatininclearance >= 30 ml/min
• Förmåga att svälja
• Undertecknat informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Tidigare terapier:

  • Fas I-kohort: Ingen begränsning baserat på tidigare terapier
  • Fas II-kohort A: Patienter med tidigare behandling för AML är inte berättigade. Tidigare behandling för förekommande hematologisk störning är tillåten. Tidigare hydroxyurea eller cytarabin som ges i syfte att cytoreducera är också tillåtet. Tidigare är all transretinsyra som ges för förmodad akut promyelocytisk leukemi också tillåten
  • Fas II-kohort B: Ingen begränsning av antalet tidigare terapier
• Patienter som är lämpliga för och villiga att få intensiv induktionskemoterapi (endast för fas II-kohort A)
• Medfödd långt QT-syndrom eller korrigerat QT-intervall av Fridericia (QTcF) > 450 msek. Upprepa elektrokardiogram (EKG) efter korrigering av elektrolyter eller utsättning av QT-förlängande mediciner tillåts uppfylla inträdeskriterierna. I fall där QTcF > 450 msek anses vara felaktigt ökad på grund av felaktig automatiserad avläsning och inte kliniskt signifikant (t.ex. på grund av grenblockering) är patienter fortfarande kvalificerade om kardiolog granskar och dokumenterar att QTcF är =< 450 msek vid manuell mätning
• Aktiv allvarlig infektion som inte kontrolleras av orala eller intravenösa antibiotika (t. ihållande feber eller brist på förbättring trots antimikrobiell behandling)
• Aktiv hjärtsvikt av grad III-V enligt definitionen i New York Heart Associations kriterier
• Aktiv leukemi i centrala nervsystemet
• Känt humant immunbristvirus (HIV) seropositivt

• Känd hepatit B-ytantigen seropositiv eller känd eller misstänkt aktiv hepatit C-infektion

  • Obs: Patienter som har isolerat positiv hepatit B-kärnantikropp (d.v.s. i en miljö med negativ hepatit B-ytaantigen och negativ hepatit B-ytaantikropp) måste ha en odetekterbar hepatit B-virusmängd. Patienter som har positiv hepatit C-antikropp kan inkluderas om de har en odetekterbar virusmängd för hepatit C
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte förväntas störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen får endast inkluderas efter diskussion med PI
• Förbrukade en stark inducerare av cytokrom P450, familj 3, underfamilj A (CYP3A) eller p-glykoprotein inom 3 dagar efter studieregistreringen. Medlen inkluderar men är inte begränsade till: karbamazepin, fenytoin, rifampin och johannesört
• Behandling med några antileukemiska medel eller kemoterapimedel under de senaste 7 dagarna innan studiestart, såvida inte fullständig återhämtning från biverkningar har inträffat eller patienten har en snabbt progressiv sjukdom som bedöms vara livshotande av utredaren. Tidigare behandling med kortikosteroider, hydroxiurea och/eller cytarabin (som ges för cytoreduktion) tillåts
• Gravida kvinnor kommer inte att vara berättigade; kvinnor i fertil ålder bör ha ett negativt graviditetstest innan de går in i studien och vara villiga att utöva preventivmedel under hela studieperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedel. Kvinnor har inte fertil ålder om de har genomgått en hysterektomi eller är postmenopausala utan mens i 12 månader. Dessutom bör män som är inskrivna i den här studien förstå riskerna för alla sexuella partners av fertil ålder och bör utöva en effektiv metod för preventivmedel under hela studieperioden och i minst 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedel. Ammande kvinnor (eller de som planerar att amma) ska inte amma under behandling med gilteritinib och i minst 2 månader efter den sista dosen av gilteritinib