Azacitidin, Venetoclax és Gilteritinib visszatérő/refrakter FLT3-mutált akut mieloid leukémiában, krónikus myelomonocytás leukémiában vagy magas kockázatú myelodysplasiás szindrómában/mieloproliferatív neoplazmában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Diagnózis:

  • I. fázisú kohorsz: 18 év feletti felnőttek, akik relapszusban/refrakter FLT3-mutációval rendelkező AML-ben vagy CMML-ben vagy más MDS/MPN-ben szenvednek, amely a Nemzetközi Prognosztikai Pontozórendszer szerint közepes 2-es vagy magas kockázatú
  • A II. fázisú kohorsz: 18 év feletti felnőttek újonnan diagnosztizált FLT3-mutációval rendelkező AML-ben
  • II. fázis B kohorsz: Felnőttek >= 18 év, akiknél relapszusos/refrakter FLT3-mutált AML vagy CMML vagy más MDS/MPN áll fenn, amely a Nemzetközi Prognosztikai Pontozórendszer szerint közepes 2-es vagy magas kockázatú
  • Minden kohorszban az FLT3-belső tandem duplikációban (FLT3-ITD) vagy az FLT3 D835 mutációban szenvedő betegek jogosultak.
• Teljesítményállapot =< 3 (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] skála)
• A szérum összbilirubin értéke a normálérték felső határának (ULN) < 2,5-szerese, kivéve, ha Gilbert-szindróma, hemolízis vagy a mögöttes leukémia miatt a vezető vizsgáló jóváhagyta (PI)
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) vagy aszpartát-aminotranszferáz (AST) = < a normálérték felső határának 3-szorosa, kivéve, ha a PI által jóváhagyott háttérleukémia miatt van
• Kreatinin clearance >= 30 ml/perc
• Nyelési képesség
• Aláírt, tájékozott beleegyezés

Kizárási kritériumok:

• Korábbi terápiák:

  • I. fázisú kohorsz: Nincs korlátozás a korábbi terápiák alapján
  • A II. fázisú kohorsz: Azok a betegek, akik korábban AML-kezelésben részesültek, nem jogosultak. Előzetes hematológiai rendellenesség előzetes kezelése megengedett. Citoredukció céljából előzetesen adott hidroxi-karbamid vagy citarabin szintén megengedett. A feltételezett akut promielocitás leukémia esetén előzetesen minden transz-retinoinsav is megengedett
  • II. fázis B kohorsz: Nincs korlátozás a korábbi terápiák számára
• Intenzív indukciós kemoterápiára alkalmas és arra hajlandó betegek (csak a II. fázisú A kohorsz esetében)
• Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy Fridericia által korrigált QT-intervallum (QTcF) > 450 msec. Az elektrolitok korrekciója vagy a QT-meghosszabbító gyógyszerek abbahagyása után ismételt elektrokardiogram (EKG) megengedett, hogy megfeleljen a belépési kritériumoknak. Azokban az esetekben, amikor a QTcF > 450 msec tévesen megnövekedettnek minősül a pontatlan automatizált leolvasás miatt, és nem klinikailag szignifikáns (pl. köteg elágazás miatt), a betegek továbbra is jogosultak, ha a kardiológus felülvizsgálja és dokumentálja, hogy a QTcF = < 450 msec manuálisan mérve.
• Aktív súlyos fertőzés, amely nem kontrollálható orális vagy intravénás antibiotikumokkal (pl. tartós láz vagy javulás hiánya az antimikrobiális kezelés ellenére)
• Aktív III-V fokozatú szívelégtelenség a New York Heart Association kritériumai szerint
• Aktív központi idegrendszeri leukémia
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) szeropozitív

• Ismert hepatitis B felületi antigén szeropozitív vagy ismert vagy feltételezett aktív hepatitis C fertőzés

  • Megjegyzés: Azoknak a betegeknek, akiknél izolált pozitív hepatitis B core antitest (azaz negatív hepatitis B felszíni antigén és negatív hepatitis B felszíni antitest esetén) kimutathatatlan hepatitis B vírusterheléssel kell rendelkeznie. Pozitív hepatitis C antitesttel rendelkező betegek bevonhatók, ha kimutathatatlan hepatitis C vírusterhelésük van.
• Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése várhatóan nem befolyásolja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, csak a PI-vel folytatott megbeszélést követően vehetők fel.
• Erős citokróm P450, 3. család, A alcsalád (CYP3A) vagy p-glikoprotein induktort fogyasztott a vizsgálatba való beiratkozást követő 3 napon belül. A szerek közé tartozik, de nem kizárólagosan: karbamazepin, fenitoin, rifampin és orbáncfű
• Bármilyen vizsgálati antileukémiás szerrel vagy kemoterápiás szerrel végzett kezelés a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 7 napban, kivéve, ha a mellékhatásokból teljesen felépült, vagy a beteg gyorsan progresszív betegségben szenved, amelyet a vizsgáló életveszélyesnek ítélt. Kortikoszteroidokkal, hidroxi-karbamiddal és/vagy citarabinnal végzett korábbi kezelés (citorredukció céljából) megengedett
• Terhes nők nem jogosultak; a fogamzóképes korban lévő nőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük a vizsgálatba való bekapcsolódás előtt, és hajlandónak kell lenniük a fogamzásgátlási módszerek gyakorlására a vizsgálati időszak alatt, és legalább 6 hónapig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után. A nők nem fogamzóképesek, ha méheltávolításon estek át, vagy menopauza után 12 hónapig menstruáció nélkül élnek. Ezenkívül a vizsgálatba bevont férfiaknak meg kell érteniük a fogamzóképes korban lévő szexuális partnerek kockázatait, és hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a vizsgálati időszak alatt és legalább 4 hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után. Szoptató nők (vagy szoptatást tervezők) nem szoptathatnak a gilteritinib-kezelés alatt és legalább 2 hónapig a gilteritinib utolsó adagját követően.