Azacitidina, Venetoclax e Gilteritinib nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta mutata FLT3 ricorrente/refrattaria, leucemia mielomonocitica cronica o sindrome mielodisplastica ad alto rischio/neoplasia mieloproliferativa

Criterio di inclusione:

• Diagnosi:

  • Coorte di fase I: adulti >= 18 anni con AML o CMML recidivante/refrattaria con mutazione FLT3 o altra MDS/MPN a rischio intermedio-2 o alto secondo l'International Prognostic Scoring System
  • Coorte A di fase II: adulti >= 18 anni con LMA con mutazione FLT3 di nuova diagnosi
  • Coorte B di fase II: adulti >= 18 anni con AML o CMML recidivante/refrattaria con mutazione FLT3 o altra MDS/MPN a rischio intermedio-2 o alto secondo l'International Prognostic Scoring System
  • Per tutte le coorti, saranno idonei i pazienti con duplicazione tandem interna FLT3 (FLT3-ITD) o mutazioni FLT3 D835
• Performance status =< 3 (scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG])
• Bilirubina sierica totale = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia dovuta a sindrome di Gilbert, emolisi o leucemia sottostante approvata dal ricercatore principale (PI)
• Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) =< 3 x ULN, a meno che non sia dovuto alla leucemia sottostante approvata dal PI
• Clearance della creatinina >= 30 ml/min
• Capacità di deglutire
• Consenso informato firmato

Criteri di esclusione:

• Terapie precedenti:

  • Coorte di fase I: nessuna restrizione basata su terapie precedenti
  • Fase II Coorte A: i pazienti con precedente terapia per AML non sono idonei. È consentita una precedente terapia per disturbi ematologici antecedenti. È consentita anche la precedente somministrazione di idrossiurea o citarabina a scopo di citoriduzione. È consentito anche tutto l'acido trans-retinoico somministrato per presunta leucemia promielocitica acuta
  • Fase II coorte B: nessuna restrizione sul numero di terapie precedenti
• Pazienti idonei e disposti a ricevere chemioterapia di induzione intensiva (solo per la fase II coorte A)
• Sindrome del QT lungo congenita o intervallo QT corretto da Fridericia (QTcF) > 450 msec. Gli elettrocardiogrammi ripetuti (ECG) dopo la correzione degli elettroliti o l'interruzione dei farmaci che prolungano l'intervallo QT possono soddisfare i criteri di ammissione. Nei casi in cui un QTcF > 450 msec è considerato falsamente aumentato a causa di letture automatiche imprecise e non clinicamente significative (ad es. a causa del blocco di branca), i pazienti sono ancora idonei se il cardiologo revisiona e documenta che il QTcF è =< 450 msec quando misurato manualmente
• Infezione grave attiva non controllata da antibiotici per via orale o endovenosa (ad es. febbre persistente o mancanza di miglioramento nonostante il trattamento antimicrobico)
• Insufficienza cardiaca attiva di grado III-V come definito dai criteri della New York Heart Association
• Leucemia attiva del sistema nervoso centrale
• Sieropositivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto

• Sieropositivo per l'antigene di superficie dell'epatite B noto o infezione da epatite C attiva nota o sospetta

  • Nota: i pazienti che hanno un anticorpo core dell'epatite B positivo isolato (ovvero, nel contesto dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo e dell'anticorpo di superficie dell'epatite B negativo) devono avere una carica virale dell'epatite B non rilevabile. I pazienti con anticorpi anti-epatite C positivi possono essere inclusi se hanno una carica virale dell'epatite C non rilevabile
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non dovrebbe interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale possono essere inclusi solo dopo aver discusso con il PI
• Consumato un forte induttore del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) o p-glicoproteina entro 3 giorni dall'arruolamento nello studio. Gli agenti includono ma non sono limitati a: carbamazepina, fenitoina, rifampicina ed erba di San Giovanni
• Trattamento con qualsiasi agente antileucemico sperimentale o agenti chemioterapici negli ultimi 7 giorni prima dell'ingresso nello studio, a meno che non si sia verificato un completo recupero dagli effetti collaterali o il paziente abbia una malattia rapidamente progressiva giudicata pericolosa per la vita dallo sperimentatore. È consentito un precedente trattamento recente con corticosteroidi, idrossiurea e/o citarabina (somministrata per la citoriduzione)
• Le donne incinte non saranno idonee; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima di entrare nello studio ed essere disposte a praticare metodi di contraccezione per tutto il periodo di studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di farmaci in studio. Le donne non sono potenzialmente fertili se hanno subito un'isterectomia o sono in postmenopausa senza mestruazioni da 12 mesi. Inoltre, gli uomini arruolati in questo studio dovrebbero comprendere i rischi per qualsiasi partner sessuale in età fertile e dovrebbero praticare un efficace metodo di controllo delle nascite per tutto il periodo dello studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio. Le donne che allattano (o che intendono allattare al seno) non devono allattare durante il trattamento con gilteritinib e per almeno 2 mesi dopo l'ultima dose di gilteritinib