Azacitidine, vénétoclax et giltéritinib dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récurrente/réfractaire avec mutation FLT3, de leucémie myélomonocytaire chronique ou de syndrome myélodysplasique à haut risque/néoplasme myéloprolifératif

Critère d'intégration:

• Diagnostic:

  • Cohorte de phase I : Adultes >= 18 ans atteints de LAM ou de LMMC avec mutation FLT3 récidivante/réfractaire ou d'un autre SMD/MPN à risque intermédiaire 2 ou élevé selon l'International Prognostic Scoring System
  • Cohorte A de phase II : Adultes >= 18 ans avec une LAM à mutation FLT3 nouvellement diagnostiquée
  • Cohorte de phase II B : adultes > 18 ans atteints de LAM ou de LMMC avec mutation FLT3 récidivante/réfractaire ou d'un autre SMD/MPN à risque intermédiaire 2 ou élevé selon l'International Prognostic Scoring System
  • Pour toutes les cohortes, les patients présentant soit une duplication en tandem interne FLT3 (FLT3-ITD) soit des mutations FLT3 D835 seront éligibles
• Statut de performance =< 3 (échelle Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG])
• Bilirubine sérique totale = < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN), sauf si elle est due au syndrome de Gilbert, à une hémolyse ou à la leucémie sous-jacente approuvée par le chercheur principal (PI)
• Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) = < 3 x LSN, sauf en cas de leucémie sous-jacente approuvée par le PI
• Clairance de la créatinine >= 30 mL/min
• Capacité à avaler
• Consentement éclairé signé

Critère d'exclusion:

• Thérapies antérieures :

  • Cohorte de phase I : aucune restriction basée sur des traitements antérieurs
  • Cohorte A de phase II : les patients ayant déjà reçu un traitement contre la LMA ne sont pas éligibles. Un traitement antérieur pour un trouble hématologique antécédent est autorisé. L'hydroxyurée ou la cytarabine administrée antérieurement à des fins de cytoréduction est également autorisée. Avant tout acide trans-rétinoïque administré pour une leucémie promyélocytaire aiguë présumée est également autorisé
  • Cohorte B de phase II : aucune restriction sur le nombre de traitements antérieurs
• Patients aptes et désireux de recevoir une chimiothérapie d'induction intensive (uniquement pour la cohorte de phase II A)
• Syndrome du QT long congénital ou intervalle QT corrigé par Fridericia (QTcF) > 450 msec. Les électrocardiogrammes répétés (ECG) après la correction des électrolytes ou l'arrêt des médicaments allongeant l'intervalle QT sont autorisés à répondre aux critères d'entrée. Dans les cas où QTcF> 450 msec est considéré comme faussement augmenté en raison d'une lecture automatisée inexacte et non cliniquement significative (par ex. en raison d'un bloc de branche), les patients sont toujours éligibles si le cardiologue examine et documente que QTcF est =< 450 msec lorsqu'il est mesuré manuellement
• Infection grave active non contrôlée par des antibiotiques oraux ou intraveineux (par ex. fièvre persistante ou absence d'amélioration malgré un traitement antimicrobien)
• Insuffisance cardiaque active de grade III-V telle que définie par les critères de la New York Heart Association
• Leucémie active du système nerveux central
• Séropositif connu pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

• Séropositif connu pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou infection active connue ou suspectée d'hépatite C

  • Remarque : Les patients qui ont isolé des anticorps anti-hépatite B positifs (c'est-à-dire dans le cadre d'un antigène de surface de l'hépatite B négatif et d'un anticorps de surface de l'hépatite B négatif) doivent avoir une charge virale de l'hépatite B indétectable. Les patients qui ont des anticorps anti-hépatite C positifs peuvent être inclus s'ils ont une charge virale de l'hépatite C indétectable
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement ne devrait pas interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental ne peuvent être inclus qu'après discussion avec le PI
• Inducteur puissant consommé du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A) ou glycoprotéine p dans les 3 jours suivant l'inscription à l'étude. Les agents comprennent, mais sans s'y limiter : la carbamazépine, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis
• Traitement avec des agents antileucémiques expérimentaux ou des agents chimiothérapeutiques au cours des 7 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude, à moins que le patient ne se soit complètement rétabli des effets secondaires ou que le patient ne présente une maladie à évolution rapide jugée mortelle par l'investigateur. Un traitement antérieur récent avec des corticostéroïdes, de l'hydroxyurée et/ou de la cytarabine (administré pour la cytoréduction) est autorisé
• Les femmes enceintes ne seront pas éligibles ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant de participer à l'étude et être disposées à pratiquer des méthodes de contraception tout au long de la période d'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de médicaments à l'étude. Les femmes n'ont pas de potentiel de procréation si elles ont subi une hystérectomie ou si elles sont ménopausées sans règles depuis 12 mois. De plus, les hommes inscrits à cette étude doivent comprendre les risques pour tout partenaire sexuel en âge de procréer et doivent pratiquer une méthode efficace de contraception tout au long de la période d'étude et pendant au moins 4 mois après la dernière dose de médicaments à l'étude. Les femmes qui allaitent (ou celles qui envisagent d'allaiter) ne doivent pas allaiter pendant le traitement par le giltéritinib et pendant au moins 2 mois après la dernière dose de giltéritinib