Azacitidine, Venetoclax en Gilteritinib bij de behandeling van patiënten met recidiverende/refractaire FLT3-gemuteerde acute myeloïde leukemie, chronische myelomonocytische leukemie of hoogrisico myelodysplastisch syndroom/myeloproliferatief neoplasma

Inclusiecriteria:

• Diagnose:

  • Fase I-cohort: Volwassenen >= 18 jaar met recidiverende/refractaire FLT3-gemuteerde AML of CMML of andere MDS/MPN met intermediair-2 of hoog risico volgens het International Prognostic Scoring System
  • Fase II cohort A: Volwassenen >= 18 jaar met nieuw gediagnosticeerde FLT3-gemuteerde AML
  • Fase II-cohort B: Volwassenen >= 18 jaar met recidiverende/refractaire FLT3-gemuteerde AML of CMML of andere MDS/MPN met intermediair-2 of hoog risico volgens het International Prognostic Scoring System
  • Voor alle cohorten komen patiënten met FLT3-interne tandemduplicatie (FLT3-ITD) of FLT3 D835-mutaties in aanmerking
• Prestatiestatus =< 3 (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]-schaal)
• Totaal serumbilirubine =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN), tenzij vanwege het syndroom van Gilbert, hemolyse of de onderliggende leukemie goedgekeurd door de hoofdonderzoeker (PI)
• Alanine aminotransferase (ALAT) of aspartaat aminotransferase (AST) =< 3 x ULN, tenzij vanwege de onderliggende leukemie goedgekeurd door de PI
• Creatinineklaring >= 30 ml/min
• Vermogen om te slikken
• Ondertekende geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere therapieën:

  • Fase I-cohort: geen beperking op basis van eerdere therapieën
  • Fase II cohort A: Patiënten met eerdere therapie voor AML komen niet in aanmerking. Voorafgaande therapie voor antecedent hematologische aandoening is toegestaan. Voorafgaande toediening van hydroxyureum of cytarabine voor cytoreductie is ook toegestaan. Voorafgaand is alle trans-retinoïnezuur dat wordt gegeven voor vermoedelijke acute promyelocytische leukemie ook toegestaan
  • Fase II cohort B: geen beperking op het aantal eerdere therapieën
• Patiënten die geschikt zijn voor en bereid zijn om intensieve inductiechemotherapie te ondergaan (alleen voor fase II cohort A)
• Congenitaal lang QT-syndroom of gecorrigeerd QT-interval door Fridericia (QTcF) > 450 msec. Herhaalde elektrocardiogrammen (EKG's) na correctie van elektrolyten of stopzetting van QT-verlengende medicijnen mogen voldoen aan de toelatingscriteria. In gevallen waarin QTcF > 450 ms wordt beschouwd als ten onrechte verhoogd als gevolg van onnauwkeurige geautomatiseerde uitlezing en niet klinisch significant (bijv. vanwege bundeltakblok), komen patiënten nog steeds in aanmerking als de cardioloog beoordeelt en documenteert dat QTcF =< 450 msec is bij handmatige meting
• Actieve ernstige infectie die niet onder controle is met orale of intraveneuze antibiotica (bijv. aanhoudende koorts of gebrek aan verbetering ondanks antimicrobiële behandeling)
• Actief graad III-V hartfalen zoals gedefinieerd door de criteria van de New York Heart Association
• Actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel
• Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) seropositief

• Bekende hepatitis B-oppervlakte-antigeen seropositieve of bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie

  • Opmerking: Patiënten die een positief hepatitis B-kernantilichaam hebben geïsoleerd (d.w.z. in de setting van negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen en negatief hepatitis B-oppervlakte-antilichaam) moeten een niet-detecteerbare hepatitis B-virale belasting hebben. Patiënten met positieve hepatitis C-antilichamen kunnen worden opgenomen als ze een niet-detecteerbare hepatitis C-virale belasting hebben
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie wordt verwacht dat het natuurlijke verloop of de behandeling de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime niet zal beïnvloeden, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de PI
• Gebruikte sterke inductor van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A) of p-glycoproteïne binnen 3 dagen na deelname aan het onderzoek. Middelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: carbamazepine, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid
• Behandeling met antileukemische middelen of chemotherapie die in onderzoek zijn in de laatste 7 dagen vóór deelname aan het onderzoek, tenzij volledig herstel van bijwerkingen is opgetreden of de patiënt een snel voortschrijdende ziekte heeft die door de onderzoeker als levensbedreigend wordt beschouwd. Eerdere recente behandeling met corticosteroïden, hydroxyurea en/of cytarabine (gegeven voor cytoreductie) is toegestaan
• Zwangere vrouwen komen niet in aanmerking; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan voordat ze aan het onderzoek beginnen en bereid zijn anticonceptiemethoden toe te passen gedurende de onderzoeksperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen kunnen niet zwanger worden als ze een hysterectomie hebben gehad of als ze postmenopauzaal zijn zonder menstruatie gedurende 12 maanden. Bovendien moeten mannen die deelnemen aan dit onderzoek de risico's voor elke seksuele partner die zwanger kan worden begrijpen en een effectieve anticonceptiemethode toepassen gedurende de onderzoeksperiode en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen die borstvoeding geven (of vrouwen die borstvoeding willen geven) mogen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met gilteritinib en gedurende ten minste 2 maanden na de laatste dosis gilteritinib