Azacytydyna, wenetoklaks i gilterytynib w leczeniu pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową z mutacją FLT3, przewlekłą białaczką mielomonocytową lub zespołem mielodysplastycznym wysokiego ryzyka/nowotworem mieloproliferacyjnym

Kryteria przyjęcia:

• Diagnoza:

  • Kohorta fazy I: Dorośli >= 18 lat z nawracającą/oporną na leczenie AML lub CMML z mutacją FLT3 lub inną MDS/MPN o średnim ryzyku 2 lub wysokim ryzyku według Międzynarodowego Systemu Punktacji Prognostycznej
  • Kohorta A fazy II: dorośli >= 18 lat z nowo rozpoznaną AML z mutacją FLT3
  • Kohorta B fazy II: dorośli >= 18 lat z nawrotową/oporną na leczenie AML lub CMML z mutacją FLT3 lub inną MDS/MPN o średnim ryzyku 2 lub wysokim ryzyku według Międzynarodowego Systemu Punktacji Prognostycznej
  • We wszystkich kohortach kwalifikują się pacjenci z wewnętrzną duplikacją tandemową FLT3 (FLT3-ITD) lub mutacjami FLT3 D835
• Stan sprawności =< 3 (skala Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG])
• Całkowita bilirubina w surowicy =< 2,5 x górna granica normy (GGN), chyba że z powodu zespołu Gilberta, hemolizy lub podstawowej białaczki zatwierdzonej przez głównego badacza (PI)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 3 x GGN, chyba że jest to spowodowane białaczką zatwierdzoną przez lekarza prowadzącego
• Klirens kreatyniny >= 30 ml/min
• Zdolność do połykania
• Podpisana świadoma zgoda

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze terapie:

  • Kohorta fazy I: Brak ograniczeń w oparciu o wcześniejsze terapie
  • Kohorta A fazy II: Pacjenci z wcześniejszą terapią AML nie kwalifikują się. Dozwolona jest wcześniejsza terapia wcześniejszego zaburzenia hematologicznego. Dozwolone jest również wcześniejsze podanie hydroksymocznika lub cytarabiny w celu cytoredukcji. Dozwolone jest również wcześniejsze podanie kwasu trans-retinowego w przypadku podejrzenia ostrej białaczki promielocytowej
  • Kohorta B fazy II: Brak ograniczeń co do liczby wcześniejszych terapii
• Pacjenci kwalifikujący się i chcący otrzymać intensywną chemioterapię indukcyjną (tylko dla kohorty A fazy II)
• Wrodzony zespół długiego QT lub skorygowany odstęp QT według Fridericia (QTcF) > 450 ms. Powtórne elektrokardiogramy (EKG) po wyrównaniu elektrolitów lub odstawieniu leków wydłużających odstęp QT mogą spełniać kryteria wstępne. W przypadkach, gdy QTcF > 450 ms uważa się za fałszywie zwiększone z powodu niedokładnego automatycznego odczytu i nieistotne klinicznie (np. z powodu bloku odnogi pęczka Hisa), pacjenci nadal kwalifikują się, jeśli kardiolog oceni i udokumentuje, że QTcF wynosi < 450 ms przy ręcznym pomiarze
• Czynne, ciężkie zakażenie, którego nie można opanować doustnymi lub dożylnymi antybiotykami (np. utrzymująca się gorączka lub brak poprawy pomimo leczenia przeciwdrobnoustrojowego)
• Czynna niewydolność serca stopnia III-V zgodnie z kryteriami New York Heart Association
• Aktywna białaczka ośrodkowego układu nerwowego
• Znany ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) seropozytywny

• Znany seropozytywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub znane lub podejrzewane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C

  • Uwaga: U pacjentów, u których wyizolowano dodatnie przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (tj. w przypadku ujemnego ujemnego antygenu powierzchniowego i ujemnego przeciwciała powierzchniowego przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B), miano wirusa zapalenia wątroby typu B musi być niewykrywalne. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C mogą zostać włączeni, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu C
• Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, u których nie przewiduje się, aby historia naturalna lub leczenie wpływało na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia, można włączyć do badania tylko po omówieniu z lekarzem prowadzącym
• Spożycie silnego induktora cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A (CYP3A) lub p-glikoproteiny w ciągu 3 dni od włączenia do badania. Środki obejmują między innymi: karbamazepinę, fenytoinę, ryfampinę i ziele dziurawca
• Leczenie dowolnymi badanymi lekami przeciwbiałaczkowymi lub chemioterapeutykami w ciągu ostatnich 7 dni przed włączeniem do badania, chyba że nastąpiło całkowite wyleczenie działań niepożądanych lub pacjent ma szybko postępującą chorobę uznaną przez badacza za zagrażającą życiu. Dopuszczalne wcześniejsze leczenie kortykosteroidami, hydroksymocznikiem i/lub cytarabiną (podawane w celu cytoredukcji)
• Kobiety w ciąży nie będą się kwalifikować; kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć negatywny wynik testu ciążowego przed przystąpieniem do badania i być gotowe do stosowania metod antykoncepcji przez cały okres badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków. Kobiety nie mogą zajść w ciążę, jeśli przeszły histerektomię lub są po menopauzie i nie miesiączkują przez 12 miesięcy. Ponadto mężczyźni włączeni do tego badania powinni rozumieć zagrożenia dla każdej partnerki seksualnej mogącej zajść w ciążę i powinni stosować skuteczną metodę kontroli urodzeń przez cały okres badania i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków. Kobiety karmiące piersią (lub planujące karmienie piersią) nie powinny karmić piersią podczas leczenia gilterytynibem i przez co najmniej 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki gilterytynibu