Azacitidin, Venetoclax og Gilteritinib ved behandling av pasienter med tilbakevendende/refraktær FLT3-mutert akutt myeloid leukemi, kronisk myelomonocytisk leukemi eller høyrisiko myelodysplastisk syndrom/myeloproliferativ neoplasma

Inklusjonskriterier:

• Diagnose:

  • Fase I-kohort: Voksne >= 18 år med residiverende/refraktær FLT3-mutert AML eller CMML eller annen MDS/MPN som er middels 2 eller høyrisiko i henhold til International Prognostic Scoring System
  • Fase II-kohort A: Voksne >= 18 år med nylig diagnostisert FLT3-mutert AML
  • Fase II-kohort B: Voksne >= 18 år med residiverende/refraktær FLT3-mutert AML eller CMML eller annen MDS/MPN som er middels 2 eller høyrisiko i henhold til International Prognostic Scoring System
  • For alle kohorter vil pasienter med enten FLT3-intern tandem duplisering (FLT3-ITD) eller FLT3 D835 mutasjoner være kvalifisert
• Ytelsesstatus =< 3 (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]-skala)
• Totalt serumbilirubin =< 2,5 x øvre normalgrense (ULN), med mindre det skyldes Gilberts syndrom, hemolyse eller den underliggende leukemien som er godkjent av hovedforskeren (PI)
• Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) =< 3 x ULN, med mindre det skyldes den underliggende leukemien godkjent av PI
• Kreatininclearance >= 30 ml/min
• Evne til å svelge
• Signert informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere terapier:

  • Fase I-kohort: Ingen begrensning basert på tidligere terapier
  • Fase II-kohort A: Pasienter med tidligere behandling for AML er ikke kvalifisert. Forutgående terapi for forutgående hematologisk lidelse er tillatt. Tidligere hydroksyurea eller cytarabin gitt for cytoreduksjon er også tillatt. All trans-retinsyre gitt for antatt akutt promyelocytisk leukemi er også tillatt
  • Fase II-kohort B: Ingen begrensning på antall tidligere terapier
• Pasienter egnet for og villige til å motta intensiv induksjonskjemoterapi (kun for fase II-kohort A)
• Medfødt langt QT-syndrom eller korrigert QT-intervall av Fridericia (QTcF) > 450 msek. Gjentatte elektrokardiogrammer (EKG) etter korrigering av elektrolytter eller seponering av QT-forlengende medisiner er tillatt å oppfylle inngangskriteriene. I tilfeller der QTcF > 450 msek anses å være falskt økt på grunn av unøyaktig automatisert avlesning og ikke klinisk signifikant (f.eks. på grunn av grenblokk), er pasienter fortsatt kvalifisert hvis kardiolog vurderer og dokumenterer at QTcF er =< 450 msek ved manuelt målt
• Aktiv alvorlig infeksjon som ikke kontrolleres av orale eller intravenøse antibiotika (f. vedvarende feber eller mangel på bedring til tross for antimikrobiell behandling)
• Aktiv grad III-V hjertesvikt som definert av New York Heart Association-kriteriene
• Aktiv leukemi i sentralnervesystemet
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV) seropositivt

• Kjent hepatitt B overflateantigen seropositivt eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon

  • Merk: Pasienter som har isolert positivt hepatitt B-kjerneantistoff (dvs. i omgivelser med negativt hepatitt B-overflateantigen og negativt hepatitt B-overflateantistoff) må ha en upåviselig hepatitt B-viral belastning. Pasienter som har positivt hepatitt C-antistoff kan inkluderes hvis de har en uoppdagelig hepatitt C-virusmengde
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke forventes å forstyrre sikkerheten eller effektivitetsvurderingen av undersøkelsesregimet, kan bare inkluderes etter diskusjon med PI.
• Brukte sterk induktor av cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) eller p-glykoprotein innen 3 dager etter studieregistrering. Midler inkluderer, men er ikke begrenset til: karbamazepin, fenytoin, rifampin og johannesurt
• Behandling med eventuelle antileukemiske midler eller kjemoterapimidler i løpet av de siste 7 dagene før studiestart, med mindre full restitusjon fra bivirkninger har inntruffet eller pasienten har raskt progredierende sykdom som vurderes å være livstruende av etterforskeren. Tidligere nylig behandling med kortikosteroider, hydroksyurea og/eller cytarabin (gitt for cytoreduksjon) tillatt
• Gravide kvinner vil ikke være kvalifisert; kvinner i fertil alder bør ha en negativ graviditetstest før de deltar i studien og være villige til å praktisere prevensjonsmetoder gjennom hele studieperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studiemedikamenter. Kvinner har ikke fruktbarhet dersom de har hatt en hysterektomi eller er postmenopausale uten menstruasjon i 12 måneder. I tillegg bør menn som er påmeldt denne studien forstå risikoen for enhver seksuell partner som kan bli gravid, og bør praktisere en effektiv prevensjonsmetode gjennom hele studieperioden og i minst 4 måneder etter siste dose med studiemedikamenter. Ammende kvinner (eller de som planlegger å amme) bør ikke amme under behandling med gilteritinib og i minst 2 måneder etter siste dose gilteritinib