Azacitidina, venetoclax y gilteritinib en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda mutada en FLT3 recurrente/refractaria, leucemia mielomonocítica crónica o síndrome mielodisplásico de alto riesgo/neoplasia mieloproliferativa

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico:

  • Cohorte de fase I: adultos >= 18 años con LMA o LMMC con mutación en FLT3 recidivante/resistente al tratamiento u otros MDS/MPN de riesgo intermedio-2 o alto según el Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico
  • Cohorte A de fase II: adultos >= 18 años con LMA con mutación en FLT3 recién diagnosticada
  • Cohorte B de fase II: adultos >= 18 años con LMA o LMMC con mutación en FLT3 recidivante/resistente al tratamiento u otros MDS/MPN de riesgo intermedio-2 o alto según el Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico
  • Para todas las cohortes, los pacientes con duplicación en tándem interna de FLT3 (FLT3-ITD) o mutaciones FLT3 D835 serán elegibles
• Estado funcional = < 3 (escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este [ECOG])
• Bilirrubina sérica total = < 2,5 x límite superior normal (ULN), a menos que se deba al síndrome de Gilbert, hemólisis o leucemia subyacente aprobada por el investigador principal (PI)
• Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) = < 3 x ULN, a menos que se deba a la leucemia subyacente aprobada por el PI
• Depuración de creatinina >= 30 ml/min
• Habilidad para tragar
• Consentimiento informado firmado

Criterio de exclusión:

• Terapias previas:

  • Cohorte de fase I: sin restricción basada en terapias anteriores
  • Cohorte A de fase II: los pacientes con tratamiento previo para la AML no son elegibles. Se permite el tratamiento previo de un trastorno hematológico previo. También se permite la administración previa de hidroxiurea o citarabina con fines de citorreducción. También se permite todo el ácido transretinoico administrado previamente para la supuesta leucemia promielocítica aguda.
  • Cohorte B de fase II: sin restricción en el número de terapias previas
• Pacientes aptos y dispuestos a recibir quimioterapia de inducción intensiva (solo para la fase II de la cohorte A)
• Síndrome de QT largo congénito o intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) > 450 mseg. Se permite repetir los electrocardiogramas (EKG) después de la corrección de electrolitos o la interrupción de los medicamentos que prolongan el intervalo QT para cumplir con los criterios de ingreso. En los casos en los que se considere que QTcF > 450 ms se incrementa falsamente debido a una lectura automatizada inexacta y no clínicamente significativa (p. debido a bloqueo de rama del haz de His), los pacientes siguen siendo elegibles si el cardiólogo revisa y documenta que QTcF es =< 450 mseg cuando se mide manualmente
• Infección grave activa no controlada con antibióticos orales o intravenosos (p. fiebre persistente o falta de mejoría a pesar del tratamiento antimicrobiano)
• Insuficiencia cardíaca activa de grado III-V según la definición de los criterios de la New York Heart Association
• Leucemia activa del sistema nervioso central
• Seropositivo conocido al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

• Seropositivo conocido al antígeno de superficie de la hepatitis B o infección activa conocida o sospechosa de hepatitis C

  • Nota: Los pacientes que tienen un anticuerpo central de hepatitis B positivo aislado (es decir, en el contexto de un antígeno de superficie de hepatitis B negativo y un anticuerpo de superficie de hepatitis B negativo) deben tener una carga viral de hepatitis B indetectable. Los pacientes que tienen anticuerpos contra la hepatitis C positivos pueden incluirse si tienen una carga viral de hepatitis C indetectable
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no se prevé que interfiera con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación pueden incluirse solo después de discutirlo con el PI.
• Consumió un inductor fuerte del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A) o glicoproteína p dentro de los 3 días posteriores a la inscripción en el estudio. Los agentes incluyen, entre otros: carbamazepina, fenitoína, rifampicina y hierba de San Juan.
• Tratamiento con cualquier agente antileucémico en investigación o agentes de quimioterapia en los últimos 7 días antes del ingreso al estudio, a menos que se haya producido una recuperación completa de los efectos secundarios o que el paciente tenga una enfermedad rápidamente progresiva que el investigador considere potencialmente mortal. Se permite el tratamiento previo reciente con corticosteroides, hidroxiurea y/o citarabina (administrados para citorreducción)
• Las mujeres embarazadas no serán elegibles; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de ingresar al estudio y estar dispuestas a practicar métodos anticonceptivos durante todo el período del estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio. Las mujeres no tienen potencial fértil si se han sometido a una histerectomía o son posmenopáusicas sin menstruación durante 12 meses. Además, los hombres inscritos en este estudio deben comprender los riesgos para cualquier pareja sexual en edad fértil y deben practicar un método anticonceptivo eficaz durante todo el período del estudio y durante al menos 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio. Las mujeres lactantes (o aquellas que planean amamantar) no deben amamantar durante el tratamiento con gilteritinib y durante al menos 2 meses después de la última dosis de gilteritinib.