Azacitidin, venetoclax a gilteritinib při léčbě pacientů s rekurentní/refrakterní akutní myeloidní leukémií mutovanou FLT3, chronickou myelomonocytární leukémií nebo vysoce rizikovým myelodysplastickým syndromem/myeloproliferativním novotvarem

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza:

  • Kohorta fáze I: Dospělí >= 18 let s relabující/refrakterní FLT3-mutovanou AML nebo CMML nebo jinou MDS/MPN, která je střední-2 nebo vysoce riziková podle Mezinárodního prognostického skórovacího systému
  • Fáze II kohorta A: Dospělí >= 18 let s nově diagnostikovanou FLT3-mutovanou AML
  • Fáze II kohorta B: Dospělí >= 18 let s relabující/refrakterní FLT3-mutovanou AML nebo CMML nebo jinou MDS/MPN, která je střední-2 nebo vysoce riziková podle Mezinárodního prognostického skórovacího systému
  • Pro všechny kohorty budou vhodní pacienti s mutací FLT3-interní tandemová duplikace (FLT3-ITD) nebo FLT3 D835
• Stav výkonnosti =< 3 (škála východní kooperativní onkologické skupiny [ECOG])
• Celkový sérový bilirubin = < 2,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud není způsobeno Gilbertovým syndromem, hemolýzou nebo základní leukémií schválené hlavním zkoušejícím (PI)
• Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) =< 3 x ULN, pokud není způsobena základní leukémií schválenou PI
• Clearance kreatininu >= 30 ml/min
• Schopnost polykat
• Podepsaný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Předchozí terapie:

  • Kohorta fáze I: Bez omezení na základě předchozích terapií
  • Fáze II kohorta A: Pacienti s předchozí léčbou AML nejsou vhodní. Předchozí léčba předchozí hematologické poruchy je povolena. Předchozí hydroxymočovina nebo cytarabin podávané pro účely cytoredukce je také povoleno. Dříve je také povolena veškerá trans-retinová kyselina podávaná pro předpokládanou akutní promyelocytární leukémii
  • Fáze II kohorta B: Bez omezení počtu předchozích terapií
• Pacienti vhodní a ochotní podstoupit intenzivní indukční chemoterapii (pouze pro kohortu A fáze II)
• Vrozený syndrom dlouhého QT nebo korigovaný QT interval Fridericií (QTcF) > 450 ms. Ke splnění vstupních kritérií je povoleno opakování elektrokardiogramů (EKG) po úpravě elektrolytů nebo vysazení léků prodlužujících QT interval. V případech, kdy je QTcF > 450 ms považováno za falešně zvýšené v důsledku nepřesného automatického čtení a není klinicky významné (např. kvůli blokádě raménka) jsou pacienti stále způsobilí, pokud kardiolog zkontroluje a doloží, že QTcF je při ručním měření =< 450 ms
• Aktivní závažná infekce nekontrolovaná perorálními nebo intravenózními antibiotiky (např. přetrvávající horečka nebo nedostatečné zlepšení navzdory antimikrobiální léčbě)
• Aktivní srdeční selhání stupně III-V podle kritérií New York Heart Association
• Aktivní leukémie centrálního nervového systému
• Známý séropozitivní virus lidské imunodeficience (HIV).

• Známý séropozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C

  • Poznámka: Pacienti, kteří mají izolovanou pozitivní jádrovou protilátku proti hepatitidě B (tj. s negativním povrchovým antigenem hepatitidy B a negativní povrchovou protilátkou proti hepatitidě B), musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž hepatitidy B. Pacienti, kteří mají pozitivní protilátky proti hepatitidě C, mohou být zahrnuti, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož hepatitidy C
• Pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, u nichž se nepředpokládá, že by přirozená anamnéza nebo léčba narušovaly hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu, mohou být zařazeni pouze po projednání s PI.
• Spotřebován silný induktor cytochromu P450, rodina 3, podrodina A (CYP3A) nebo p-glykoprotein do 3 dnů od zařazení do studie. Látky zahrnují, ale nejsou omezeny na: karbamazepin, fenytoin, rifampin a třezalku tečkovanou
• Léčba jakýmikoli zkoumanými antileukemickými látkami nebo chemoterapeutickými látkami v posledních 7 dnech před vstupem do studie, pokud nedošlo k úplnému zotavení z vedlejších účinků nebo pokud pacient nemá rychle progredující onemocnění, které výzkumník považuje za život ohrožující. Předchozí nedávná léčba kortikosteroidy, hydroxyureou a/nebo cytarabinem (podávaným k cytoredukci) je povolena
• Těhotné ženy nebudou mít nárok; ženy ve fertilním věku by měly mít před vstupem do studie negativní těhotenský test a měly by být ochotny používat metody antikoncepce po celou dobu studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaných léků. Ženy nemají možnost otěhotnět, pokud prodělaly hysterektomii nebo jsou po menopauze bez menstruace po dobu 12 měsíců. Kromě toho by muži zařazení do této studie měli chápat rizika pro jakoukoli sexuální partnerku ve fertilním věku a měli by praktikovat účinnou metodu antikoncepce po celou dobu studie a alespoň 4 měsíce po poslední dávce studovaných léků. Kojící ženy (nebo ženy, které plánují kojit) by neměly kojit během léčby gilteritinibem a alespoň 2 měsíce po poslední dávce gilteritinibu.