Azacitidin, Venetoclax og Gilteritinib til behandling af patienter med tilbagevendende/refraktær FLT3-muteret akut myeloid leukæmi, kronisk myelomonocytisk leukæmi eller højrisiko myelodysplastisk syndrom/myeloproliferativ neoplasma

Inklusionskriterier:

• Diagnose:

  • Fase I-kohorte: Voksne >= 18 år med recidiverende/refraktær FLT3-muteret AML eller CMML eller anden MDS/MPN, der er mellem-2 eller højrisiko ifølge International Prognostic Scoring System
  • Fase II kohorte A: Voksne >= 18 år med nyligt diagnosticeret FLT3-muteret AML
  • Fase II kohorte B: Voksne >= 18 år med recidiverende/refraktær FLT3-muteret AML eller CMML eller anden MDS/MPN, der er mellem-2 eller højrisiko ifølge International Prognostic Scoring System
  • For alle kohorter vil patienter med enten FLT3-intern tandem duplikation (FLT3-ITD) eller FLT3 D835 mutationer være kvalificerede
• Ydeevnestatus =< 3 (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] skala)
• Total serumbilirubin =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det skyldes Gilberts syndrom, hæmolyse eller den underliggende leukæmi godkendt af den primære investigator (PI)
• Alanin aminotransferase (ALT) eller aspartat aminotransferase (AST) =< 3 x ULN, medmindre det skyldes den underliggende leukæmi godkendt af PI
• Kreatininclearance >= 30 ml/min
• Evne til at synke
• Underskrevet informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandlinger:

  • Fase I kohorte: Ingen begrænsning baseret på tidligere terapier
  • Fase II kohorte A: Patienter med tidligere behandling for AML er ikke kvalificerede. Forudgående behandling for forudgående hæmatologisk lidelse er tilladt. Tidligere hydroxyurinstof eller cytarabin givet med henblik på cytoreduktion er også tilladt. Forud er al trans-retinsyre givet til formodet akut promyelocytisk leukæmi også tilladt
  • Fase II kohorte B: Ingen begrænsning på antallet af tidligere behandlinger
• Patienter egnet til og villige til at modtage intensiv induktionskemoterapi (kun for fase II kohorte A)
• Kongenitalt langt QT-syndrom eller korrigeret QT-interval af Fridericia (QTcF) > 450 msek. Gentag elektrokardiogrammer (EKG'er) efter korrektion af elektrolytter eller afbrydelse af QT-forlængende medicin er tilladt at opfylde adgangskriterierne. I tilfælde, hvor QTcF > 450 msek anses for at være falsk øget på grund af unøjagtig automatiseret aflæsning og ikke klinisk signifikant (f.eks. på grund af bundle branch block), er patienter stadig berettigede, hvis kardiolog vurderer og dokumenterer, at QTcF er =< 450 msek ved manuelt målt
• Aktiv alvorlig infektion, der ikke kontrolleres af orale eller intravenøse antibiotika (f. vedvarende feber eller mangel på bedring trods antimikrobiel behandling)
• Aktivt grad III-V hjertesvigt som defineret af New York Heart Association-kriterierne
• Aktiv leukæmi i centralnervesystemet
• Kendt human immundefektvirus (HIV) seropositiv

• Kendt hepatitis B overfladeantigen seropositivt eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C-infektion

  • Bemærk: Patienter, der har isoleret positivt hepatitis B-kerneantistof (dvs. i omgivelserne med negativt hepatitis B-overfladeantigen og negativt hepatitis B-overfladeantistof), skal have en upåviselig hepatitis B-viral belastning. Patienter, der har positivt hepatitis C-antistof, kan inkluderes, hvis de har en upåviselig hepatitis C-virusbelastning
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke forventes at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, må kun inkluderes efter drøftelse med PI.
• Indtaget en stærk inducer af cytochrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) eller p-glycoprotein inden for 3 dage efter studieindskrivning. Midler omfatter, men er ikke begrænset til: carbamazepin, phenytoin, rifampin og perikon
• Behandling med eventuelle antileukæmiske midler til undersøgelse eller kemoterapi inden for de sidste 7 dage før undersøgelsens start, medmindre der er sket fuld bedring fra bivirkninger, eller patienten har en hurtigt fremadskridende sygdom, der vurderes at være livstruende af investigator. Forudgående nylig behandling med kortikosteroider, hydroxyurinstof og/eller cytarabin (givet til cytoreduktion) tilladt
• Gravide kvinder vil ikke være berettigede; kvinder i den fødedygtige alder bør have en negativ graviditetstest, inden de går ind i undersøgelsen, og være villige til at praktisere præventionsmetoder i hele undersøgelsesperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Kvinder har ikke den fødedygtige alder, hvis de har fået foretaget en hysterektomi eller er postmenopausale uden menstruation i 12 måneder. Derudover bør mænd, der er tilmeldt denne undersøgelse, forstå risiciene for enhver seksuel partner i den fødedygtige alder og bør praktisere en effektiv præventionsmetode gennem hele undersøgelsesperioden og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Ammende kvinder (eller dem, der planlægger at amme) bør ikke amme under behandling med gilteritinib og i mindst 2 måneder efter den sidste dosis gilteritinib