Азацитидин, венетоклакс и гилтеритиниб в лечении пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым миелоидным лейкозом с мутацией FLT3, хроническим миеломоноцитарным лейкозом или миелодиспластическим синдромом/миелопролиферативным новообразованием высокого риска

Критерии включения:

• Диагноз:

  • Когорта фазы I: взрослые >= 18 лет с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ с мутацией FLT3 или ХММЛ или другим МДС/МПН, относящимся к группе промежуточного-2 или высокого риска по Международной системе прогностической оценки.
  • Когорта А фазы II: взрослые >= 18 лет с впервые диагностированным ОМЛ с мутацией FLT3
  • Когорта II фазы B: взрослые >= 18 лет с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ или ХММЛ с мутацией FLT3 или другим МДС/МПН, относящимся к группе промежуточного-2 или высокого риска по Международной прогностической системе оценки
  • Для всех когорт пациенты с мутацией FLT3-внутренняя тандемная дупликация (FLT3-ITD) или FLT3 D835 будут иметь право на участие.
• Состояние работоспособности = < 3 (шкала Восточной кооперативной онкологической группы [ECOG])
• Общий билирубин сыворотки = < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН), если только это не связано с синдромом Жильбера, гемолизом или лежащим в основе лейкозом, одобренным главным исследователем (ИП)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3 x ВГН, если только это не связано с лежащим в основе лейкозом, одобренным ИП
• Клиренс креатинина >= 30 мл/мин
• Способность глотать
• Подписанное информированное согласие

Критерий исключения:

• Предшествующая терапия:

  • Когорта фазы I: без ограничений на основании предшествующей терапии.
  • Когорта А фазы II: пациенты с предшествующей терапией ОМЛ не подходят. Разрешена предшествующая терапия предшествующего гематологического заболевания. Также допускается предварительное введение гидроксимочевины или цитарабина в целях циторедукции. Предварительно также разрешена вся транс-ретиноевая кислота, назначаемая по поводу предполагаемого острого промиелоцитарного лейкоза.
  • Когорта фазы II B: Нет ограничений по количеству предшествующих терапий.
• Пациенты, подходящие и желающие пройти интенсивную индукционную химиотерапию (только для когорты фазы II)
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT или скорректированный интервал QT по Фридериции (QTcF) > 450 мс. Повторные электрокардиограммы (ЭКГ) после коррекции электролитов или прекращения приема препаратов, удлиняющих интервал QT, разрешены для соответствия критериям включения. В случаях, когда QTcF > 450 мс считается ложно увеличенным из-за неточного автоматического считывания и не имеет клинического значения (например, из-за блокады ножки пучка Гиса), пациенты по-прежнему имеют право на участие, если кардиолог проверит и задокументирует, что QTcF составляет < 450 мс при ручном измерении.
• Активная серьезная инфекция, не контролируемая пероральными или внутривенными антибиотиками (например, постоянная лихорадка или отсутствие улучшения, несмотря на противомикробное лечение)
• Активная сердечная недостаточность III–V степени по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Активный лейкоз центральной нервной системы
• Известный сероположительный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

• Известный серопозитивный поверхностный антиген гепатита В или известная или подозреваемая активная инфекция гепатита С

  • Примечание. Пациенты с изолированными положительными антителами к коровому гепатиту В (т. е. в условиях отрицательного поверхностного антигена гепатита В и отрицательных поверхностных антител к гепатиту В) должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку гепатита В. Пациенты с положительными антителами к гепатиту С могут быть включены, если у них неопределяемая вирусная нагрузка гепатита С.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение, как ожидается, не повлияют на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, могут быть включены только после обсуждения с ИП.
• Потребление сильного индуктора цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A (CYP3A) или p-гликопротеина в течение 3 дней после включения в исследование. Агенты включают, но не ограничиваются: карбамазепин, фенитоин, рифампин и зверобой продырявленный.
• Лечение любыми исследуемыми противолейкемическими агентами или химиотерапевтическими агентами в течение последних 7 дней до включения в исследование, если только не произошло полное выздоровление от побочных эффектов или у пациента не наблюдается быстро прогрессирующее заболевание, которое исследователь оценивает как опасное для жизни. Предшествующее недавнее лечение кортикостероидами, гидроксимочевиной и/или цитарабином (для циторедукции) разрешено
• Беременные женщины не имеют права; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность до включения в исследование и быть готовыми практиковать методы контрацепции в течение всего периода исследования и не менее 6 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов. Женщины не имеют детородного потенциала, если они перенесли гистерэктомию или находятся в постменопаузе без менструаций в течение 12 месяцев. Кроме того, мужчины, включенные в это исследование, должны осознавать риски для любого сексуального партнера с детородным потенциалом и должны применять эффективный метод контроля над рождаемостью в течение всего периода исследования и в течение как минимум 4 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов. Кормящие женщины (или те, кто планирует кормить грудью) не должны кормить грудью во время лечения гилтеритинибом и в течение как минимум 2 месяцев после приема последней дозы гилтеритиниба.