Azacitidin, Venetoclax und Gilteritinib bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierender/refraktärer akuter myeloischer Leukämie mit FLT3-Mutation, chronischer myelomonozytärer Leukämie oder myelodysplastischem Hochrisikosyndrom/myeloproliferativer Neubildung

Einschlusskriterien:

• Diagnose:

  • Phase-I-Kohorte: Erwachsene >= 18 Jahre mit rezidivierender/refraktärer FLT3-mutierter AML oder CMML oder anderen MDS/MPN, die nach dem International Prognostic Scoring System ein mittleres oder hohes Risiko aufweisen
  • Phase-II-Kohorte A: Erwachsene >= 18 Jahre mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML
  • Phase-II-Kohorte B: Erwachsene >= 18 Jahre mit rezidivierender/refraktärer FLT3-mutierter AML oder CMML oder anderen MDS/MPN, die nach dem International Prognostic Scoring System ein mittleres oder hohes Risiko aufweisen
  • Für alle Kohorten kommen Patienten mit entweder FLT3-interner Tandemduplikation (FLT3-ITD) oder FLT3 D835-Mutationen infrage
• Leistungsstatus =< 3 (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]-Skala)
• Gesamtserumbilirubin = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer aufgrund von Gilbert-Syndrom, Hämolyse oder der zugrunde liegenden Leukämie, die vom Hauptprüfarzt (PI) genehmigt wurde
• Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3 x ULN, sofern nicht aufgrund der zugrunde liegenden Leukämie vom PI zugelassen
• Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min
• Fähigkeit zu schlucken
• Unterschriebene Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

• Bisherige Therapien:

  • Phase-I-Kohorte: Keine Einschränkung aufgrund früherer Therapien
  • Phase-II-Kohorte A: Patienten mit vorheriger AML-Therapie sind nicht teilnahmeberechtigt. Eine vorherige Behandlung einer vorangegangenen hämatologischen Erkrankung ist zulässig. Eine vorherige Gabe von Hydroxyharnstoff oder Cytarabin zur Zytoreduktion ist ebenfalls zulässig. Vorher ist auch die Gabe von trans-Retinsäure bei Verdacht auf akute Promyelozytenleukämie erlaubt
  • Phase-II-Kohorte B: Keine Beschränkung der Anzahl vorheriger Therapien
• Patienten, die für eine intensive Induktionschemotherapie geeignet und bereit sind (nur für Phase-II-Kohorte A)
• Angeborenes langes QT-Syndrom oder korrigiertes QT-Intervall durch Fridericia (QTcF) > 450 ms. Wiederholte Elektrokardiogramme (EKGs) nach Korrektur von Elektrolyten oder Absetzen von QT-verlängernden Medikamenten sind erlaubt, um die Aufnahmekriterien zu erfüllen. In Fällen, in denen QTcF > 450 ms aufgrund einer ungenauen automatischen Messung als falsch erhöht und nicht klinisch signifikant angesehen wird (z. aufgrund eines Schenkelblocks), sind Patienten weiterhin geeignet, wenn der Kardiologe überprüft und dokumentiert, dass QTcF = < 450 ms bei manueller Messung ist
• Aktive schwere Infektion, die nicht durch orale oder intravenöse Antibiotika kontrolliert wird (z. anhaltendes Fieber oder ausbleibende Besserung trotz antimikrobieller Behandlung)
• Aktive Herzinsuffizienz Grad III-V gemäß den Kriterien der New York Heart Association
• Aktive Leukämie des zentralen Nervensystems
• Bekannter humaner Immunschwächevirus (HIV) seropositiv

• Bekanntes seropositives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion

  • Hinweis: Patienten, die positive Hepatitis-B-Core-Antikörper isoliert haben (d. h. bei negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativem Hepatitis-B-Oberflächenantikörper), müssen eine nicht nachweisbare Hepatitis-B-Viruslast aufweisen. Patienten mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern können eingeschlossen werden, wenn sie eine nicht nachweisbare Hepatitis-C-Viruslast haben
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig aufgetretenen bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung voraussichtlich keinen Einfluss auf die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas haben, dürfen nur nach Rücksprache mit dem PI eingeschlossen werden
• Verbrauchter starker Induktor von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) oder p-Glykoprotein innerhalb von 3 Tagen nach Studieneinschluss. Wirkstoffe umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Carbamazepin, Phenytoin, Rifampin und Johanniskraut
• Behandlung mit Antileukämie- oder Chemotherapeutika in der Prüfungsphase in den letzten 7 Tagen vor Studienbeginn, es sei denn, es ist eine vollständige Genesung von den Nebenwirkungen eingetreten oder der Patient hat eine schnell fortschreitende Krankheit, die vom Prüfarzt als lebensbedrohlich eingestuft wird. Vorherige Behandlung mit Kortikosteroiden, Hydroxyharnstoff und/oder Cytarabin (gegeben zur Zytoreduktion) zulässig
• Schwangere Frauen sind nicht teilnahmeberechtigt; Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor Beginn der Studie einen negativen Schwangerschaftstest haben und bereit sein, während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente Verhütungsmethoden anzuwenden. Frauen sind nicht gebärfähig, wenn sie sich einer Hysterektomie unterzogen haben oder seit 12 Monaten ohne Menstruation postmenopausal sind. Darüber hinaus sollten Männer, die an dieser Studie teilnehmen, die Risiken für jeden Sexualpartner im gebärfähigen Alter verstehen und während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren. Stillende Frauen (oder solche, die beabsichtigen zu stillen) sollten während der Behandlung mit Gilteritinib und für mindestens 2 Monate nach der letzten Gilteritinib-Dosis nicht stillen