E-vitamiini ja DHA-EE NAFLD:ssä – satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, rinnakkainen kliininen tutkimus (PUVENAFLD) (PUVENAFLD)

Taustatieto

Alkoholittomaan rasvamaksasairauteen (NAFLD) on ominaista liiallinen rasvan kertyminen maksaan, ja se määritellään maksan rasvoittumisen perusteella (kuvauksen tai histologian avulla), eikä se johdu liiallisesta alkoholinkäytöstä tai perinnöllisistä sairauksista (esim. , Wilsonin tauti). NAFLD liittyy yleisimmin metaboliseen oireyhtymään, joka koostuu liikalihavuudesta, insuliiniresistenssistä, kohonneesta verenpaineesta ja dyslipidemiasta. NAFLD on yksi yleisimmistä kroonisen maksasairauden syistä maailmanlaajuisesti, ja sen esiintyvyys länsimaissa on jopa 30 prosenttia. Se sisältää joukon sairauksia steatoosista alkoholittomaan steatohepatiittiin (NASH), maksafibroosiin, kirroosiin ja hepatosellulaariseen karsinoomaan. Alkoholiton rasvamaksa ei sisällä hepatosellulaarista vauriota hepatosyyttien ilmassa, kun taas NASH määritellään rasvakudoksella, tulehduksilla ja hepatosyyttivauriolla (pallon muodostuminen) fibroosin kanssa tai ilman. NAFLD:n syyt johtuvat todennäköisesti geneettisten ja fysiologisten tekijöiden yhdistelmästä, nimittäin niistä, jotka edistävät oksidatiivista stressiä ja tulehdusta, kuten metabolinen oireyhtymä, sisäelinten rasvaisuus ja muutokset suoliston mikrobiotassa. NAFLD liittyy merkitsevästi tyypin II diabeteksen ja sydän- ja verisuonitautien lisääntyneeseen riskiin ja lisääntyneeseen kokonaiskuolleisuuteen verrattuna iän mukaisiin kontrolleihin. Tällä hetkellä ei ole hyväksyttyä lääkehoitoa NAFLD:lle tai NASH:lle. Ruokavaliorajoitukset painonpudotuksen ja lisääntyneen fyysisen aktiivisuuden vuoksi ovat suositeltavia hoitoja, vaikkakin vähäisellä menestyksellä.

Tutkimustuotteet

E-vitamiini [(all-rac)-α-tokoferyyliasetaatti]

E-vitamiini on rasvaliukoinen vitamiini, jota syntetisoidaan luonnollisesti kasveissa neljässä tokoferyylimuodossa: α, β, γ ja δ. All-rac-α-tokoferyyliasetaatilla on suurin biologinen aktiivisuus eläinmalleissa, ja se on α-tokoferyylimuoto, jota käytetään ehkäisemään ja hoitamaan E-vitamiinin puutetta ihmisillä. Toiminnallisesti E-vitamiini on antioksidantti ja peroksyyliradikaalien sieppaaja. Se on lipidiperoksidaation estäjä ja voi myös inhiboida ja moduloida solunsisäisiä signalointimolekyylejä, esim. proteiinikinaasi C:tä ja nikotiiniamidiadeniinidinukleotidifosfaatti (NADPH) oksidaasia. a-tokoferyyli säätelee useiden solunsisäisten entsyymien, kuten 5-lipoksigenaasin ja syklo-oksigenaasin, geeniekspressiota ja sillä on anti-inflammatorista aktiivisuutta (eli vähentää sytokiinien vapautumista ja plasman C-reaktiivista proteiinia). Sen tiedetään myös estävän verihiutaleiden adheesiota ja aggregaatiota. \

DHA-etyyliesteri

Pitkäketjuinen monityydyttymätön rasvahappo (LC-PUFA), dokosaheksaeenihappo (DHA) on välttämätön omega-3-rasvahappo aivojen, silmien ja sydän- ja verisuonijärjestelmän kehitykselle ja terveydelle. Se vähentää merkittävästi triglyseridejä (TG), alentaa sykettä, alentaa verenpainetta ja vähentää sydänkuoleman riskiä yhteensä 8 %. Sekä DHA:lla että eikosapentaeenihapolla (EPA) on antitromboottisia, anti-inflammatorisia ja antioksidanttisia ominaisuuksia. Koska NAFLD-potilailla on huomattavasti suurempi sydän- ja verisuonitautien riski ja suurempi kokonaiskuolleisuus, DHA:n sydäntä suojaavat vaikutukset ovat merkittäviä ja voivat olla hyödyllisiä NAFLD-populaatiossa.

Mahdollisia mekanismeja DHA:n vaikutuksille NAFLD:ssä ovat TG-synteesin vähentyminen peroksisomin proliferaattorin aktivoimien reseptorien (PPAR-α ja y) aktivoitumisen kautta, mikä kiihdyttää rasvahappojen hapettumista maksan mitokondrioissa. DHA:lla tiedetään myös olevan olennainen rooli solukalvon juoksevuuden ylläpitämisessä ja parantamisessa rasvahappona, joka sisällytetään kalvon fosfolipideihin, mikä optimoi pintareseptoreita ja signaalinvälitysreittejä maksasoluissa. DHA:n anti-inflammatorinen rooli NAFLD:ssä saattaa välittyä adiponektiinin erityksen aktivoitumisen kautta aikuisten kautta, joilla on NAFLD. MRI-PDFF on myös sopiva tekniikka taudin diagnosoimiseen ja vaiheeseen potilailla, joilla on metabolinen oireyhtymä ja NAFLD. Kliininen tutkimus on suunniteltu testaamaan E-vitamiinin ja DHA:n yhdistelmää lumelääkettä vastaan ​​tehon ja turvallisuuden osoittamiseksi.

Perusteet kliinisen tutkimuksen suorittamiselle

E-vitamiinin ja DHA:n yhdistelmää ei ole testattu aiemmissa kliinisissä tutkimuksissa aikuisilla, joilla on NAFLD. Tämä yhdistelmä voi tarjota optimaalisen hyödyn potilaille, joilla on NAFLD, johtuen niihin liittyvistä toimintamekanismeista, nimittäin E-vitamiinin antioksidanttivaikutuksesta, joka estää pitkäketjuisten rasvahappojen, kuten DHA:n, lipidien hapettumista ja estää siten vapaiden radikaalien ja ROS:n lisääntymisen. Siksi E-vitamiinin LC-PUFA DHA:n suoja auttaa ylläpitämään solukalvon vakauden ja optimaalisen signaalin. Niiden yhdistetyt anti-inflammatoriset vaikutukset (esim. tulehdusta edistävien sytokiinien estäminen, adiponektiinin lisääminen ja dokosanoidien tuottaminen tulehduksen ratkaisemiseksi) voivat myös olla tehokkaita niille, joilla on metabolinen oireyhtymä ja NAFLD. E-vitamiinin ja DHA:n yhdistelmää käytetään oikein tässä tutkimuksessa sen määrittämiseksi, tapahtuuko maksan rasvan väheneminen kuuden kuukauden samanaikaisen käytön jälkeen käyttämällä magneettiresonanssikuvaustekniikkaa (MRI), protonitiheysrasvafraktiota (PDFF). PDFF-kuvaus on ei-invasiivinen ja erittäin herkkä maksan steatoosin havaitsemiseksi potilailla, joilla on NAFLD.