Vitamine E et DHA-EE sur NAFLD - Essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et en groupes parallèles (PUVENAFLD) (PUVENAFLD)

Informations d'arrière-plan

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) se caractérise par une accumulation excessive de graisse dans le foie et est définie par des signes de stéatose hépatique (par imagerie ou histologie) et n'est pas due à une accumulation secondaire de graisse hépatique due à une consommation excessive d'alcool ou à des troubles héréditaires (par ex. , maladie de Wilson). La NAFLD est le plus souvent associée au syndrome métabolique, consistant en obésité, résistance à l'insuline, hypertension artérielle et dyslipidémie. La NAFLD est l'une des causes les plus courantes de maladie chronique du foie, avec une prévalence mondiale pouvant atteindre 30 % dans les pays occidentaux. Il comprend un éventail de maladies allant de la stéatose à la stéatohépatite non alcoolique (NASH), en passant par la fibrose hépatique, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. La stéatose hépatique non alcoolique n'implique pas de lésion hépatocellulaire sous forme d'hépatocytes ballonnés, alors que la NASH est définie par une stéatose, une inflammation et une lésion hépatocytaire (ballonnage) avec ou sans fibrose. Les causes de la NAFLD sont probablement dues à une combinaison de facteurs génétiques et physiologiques, à savoir ceux qui favorisent le stress oxydatif et l'inflammation tels que le syndrome métabolique, l'adiposité viscérale et les modifications du microbiote intestinal. La NAFLD est significativement associée à un risque accru de diabète de type II et de maladies cardiovasculaires et à une mortalité globale accrue par rapport aux témoins appariés selon l'âge. Il n'existe actuellement aucun traitement médicamenteux approuvé pour la NAFLD ou la NASH. Les restrictions alimentaires pour la perte de poids et l'augmentation de l'activité physique sont les thérapies recommandées, mais avec un succès limité.

Produits expérimentaux

Vitamine E [acétate de (tout-rac)-α-tocophéryle]

La vitamine E est une vitamine liposoluble synthétisée naturellement dans les plantes sous quatre formes de tocophéryle : α, β, γ et δ. L'acétate d'all-rac-α-tocophéryle a l'activité biologique la plus élevée dans les modèles animaux, et c'est la forme α-tocophéryle qui est utilisée pour prévenir et traiter la carence en vitamine E chez l'homme. Fonctionnellement, la vitamine E est un piégeur de radicaux anti-oxydant et peroxyle. C'est un inhibiteur de la peroxydation lipidique et peut également inhiber et moduler les molécules de signalisation intracellulaires, par exemple la protéine kinase C et la nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) oxydase. L'α-tocophéryle régule l'expression génique de plusieurs enzymes intracellulaires telles que la 5-lipoxygénase et la cyclooxygénase et a une activité anti-inflammatoire (c'est-à-dire une diminution de la libération de cytokines et de la protéine C réactive plasmatique). Il est également connu pour inhiber l'adhésion et l'agrégation plaquettaires. \

Ester éthylique de DHA

Acide gras polyinsaturé à longue chaîne (LC-PUFA), l'acide docosahexaénoïque (DHA) est un acide gras oméga-3 essentiel pour le développement et la santé du cerveau, des yeux et du système cardiovasculaire. Il réduit considérablement les triglycérides (TG), abaisse la fréquence cardiaque, abaisse la tension artérielle et réduit le risque de décès cardiaque de 8 %. Le DHA et l'acide eicosapentaénoïque (EPA) ont tous deux des propriétés anti-thrombotiques, anti-inflammatoires et anti-oxydantes. Comme les patients NAFLD présentent un risque significativement plus élevé de maladie cardiovasculaire et une mortalité globale plus élevée, les effets cardioprotecteurs du DHA sont significatifs et peuvent être bénéfiques dans la population NAFLD.

Les mécanismes potentiels des effets du DHA dans la NAFLD comprennent la réduction de la synthèse des TG via l'activation des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-α et γ), qui accélère l'oxydation des acides gras dans les mitochondries hépatiques. Le DHA est également connu pour jouer un rôle essentiel dans le maintien et l'amélioration de la fluidité de la membrane cellulaire, en tant qu'acide gras incorporé dans les phospholipides de la membrane, optimisant ainsi les récepteurs de surface et les voies de transduction du signal dans les cellules hépatiques. Le rôle anti-inflammatoire du DHA dans la NAFLD peut être médié par l'activation de la sécrétion d'adiponectine chez les adultes atteints de NAFLD. L'IRM-PDFF est également une technique appropriée pour diagnostiquer et stadifier la maladie chez les personnes atteintes du syndrome métabolique et de la NAFLD. L'essai clinique est conçu pour tester la combinaison de vitamine E et de DHA contre un placebo, afin de démontrer l'efficacité et l'innocuité.

Justification de la réalisation de l'étude clinique

La combinaison de vitamine E et de DHA n'a pas été testée dans des essais cliniques antérieurs sur des adultes atteints de NAFLD. Cette combinaison peut apporter un bénéfice optimal aux patients atteints de NAFLD en raison de leurs mécanismes d'action associés, à savoir l'action antioxydante de la vitamine E, empêchant l'oxydation des lipides des acides gras à longue chaîne tels que le DHA et empêchant ainsi la propagation des radicaux libres et des ROS. La protection du LC-PUFA DHA par la vitamine E l'aide donc à maintenir la stabilité de la membrane cellulaire et une signalisation optimale. Leurs effets anti-inflammatoires combinés (par exemple, inhibition des cytokines pro-inflammatoires, augmentation de l'adiponectine et production de docosanoïdes pour résoudre l'inflammation) peuvent également être efficaces pour les personnes atteintes du syndrome métabolique et de la NAFLD. La combinaison de vitamine E et de DHA sera correctement utilisée dans cette étude pour déterminer si une réduction de la graisse hépatique se produit après six mois de co-administration, en utilisant une technique d'imagerie par résonance magnétique (IRM), fraction de graisse à densité de protons (PDFF). L'imagerie PDFF est non invasive et très sensible pour détecter la stéatose hépatique chez les patients atteints de NAFLD.