Vitamina E e DHA-EE su NAFLD - Studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli (PUVENAFLD) (PUVENAFLD)

Informazioni di base

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è caratterizzata da un eccessivo accumulo di grasso nel fegato ed è definita dall'evidenza di steatosi epatica (tramite imaging o istologia) e non è dovuta ad un accumulo secondario di grasso nel fegato dovuto a un consumo eccessivo di alcol o a malattie ereditarie (ad es. , malattia di Wilson). La NAFLD è più comunemente associata alla sindrome metabolica, costituita da obesità, insulino-resistenza, pressione sanguigna elevata e dislipidemia. La NAFLD è una delle cause più comuni di malattia epatica cronica, a livello globale con una prevalenza che arriva fino al 30% nei paesi occidentali. Comprende uno spettro di malattie dalla steatosi alla steatoepatite non alcolica (NASH), fibrosi epatica, cirrosi e carcinoma epatocellulare. La steatosi epatica analcolica non comporta danno epatocellulare sotto forma di epatociti rigonfi, mentre la NASH è definita da steatosi, infiammazione e danno epatocitario (rigonfiamento) con o senza fibrosi. Le cause della NAFLD sono probabilmente dovute a una combinazione di fattori genetici e fisiologici, vale a dire quelli che promuovono lo stress ossidativo e l'infiammazione come la sindrome metabolica, l'adiposità viscerale e i cambiamenti nel microbiota intestinale. La NAFLD è significativamente associata ad un aumentato rischio di diabete di tipo II e malattie cardiovascolari e ad un aumento della mortalità complessiva rispetto ai controlli di pari età. Attualmente non esiste un trattamento farmacologico approvato per NAFLD o NASH. Le restrizioni dietetiche per la perdita di peso e l'aumento dell'attività fisica sono le terapie consigliate, anche se con scarso successo.

Prodotti investigativi

Vitamina E [(all-rac)-α-tocoferil acetato]

La vitamina E è una vitamina liposolubile sintetizzata naturalmente nelle piante in quattro forme di tocoferile: α, β, γ e δ. L'all-rac-α-tocoferil acetato ha la più alta attività biologica nei modelli animali ed è la forma α-tocoferile utilizzata per prevenire e curare la carenza di vitamina E negli esseri umani. Funzionalmente, la vitamina E è un antiossidante e scavenger di radicali perossilici. È un inibitore della perossidazione lipidica e può anche inibire e modulare molecole di segnalazione intracellulare, ad es. Proteina chinasi C e nicotinamide adenina dinucleotide fosfato (NADPH) ossidasi. L'α-tocoferil regola l'espressione genica di diversi enzimi intracellulari come la 5-lipossigenasi e la cicloossigenasi e ha attività antinfiammatoria (cioè, diminuisce il rilascio di citochine e la proteina C reattiva nel plasma). È anche noto che inibisce l'adesione e l'aggregazione piastrinica. \

Estere etilico DHA

L'acido grasso polinsaturo a catena lunga (LC-PUFA), l'acido docosaesaenoico (DHA) è un acido grasso omega-3 essenziale per lo sviluppo e la salute del cervello, degli occhi e cardiovascolare. Riduce significativamente i trigliceridi (TG), abbassa la frequenza cardiaca, abbassa la pressione sanguigna e riduce il rischio di morte cardiaca di un totale dell'8%. Sia il DHA che l'acido eicosapentaenoico (EPA) hanno proprietà antitrombotiche, antinfiammatorie e antiossidanti. Poiché i pazienti NAFLD presentano un rischio significativamente maggiore di malattie cardiovascolari e una mortalità generale più elevata, gli effetti cardioprotettivi del DHA sono significativi e possono essere utili nella popolazione NAFLD.

I potenziali meccanismi per gli effetti del DHA nella NAFLD includono la riduzione della sintesi di TG attraverso l'attivazione dei recettori attivati ​​dal proliferatore del perossisoma (PPAR-α e γ), che accelera l'ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri del fegato. È anche noto che il DHA ha un ruolo fondamentale nel mantenimento e nel miglioramento della fluidità della membrana cellulare, in quanto acido grasso incorporato nei fosfolipidi della membrana, ottimizzando così i recettori di superficie e le vie di trasduzione del segnale nelle cellule del fegato. Il ruolo antinfiammatorio del DHA nella NAFLD può essere mediato dall'attivazione della secrezione di adiponectina negli adulti con NAFLD. MRI-PDFF è anche una tecnica appropriata per diagnosticare e mettere in scena la malattia in quelli con sindrome metabolica e NAFLD. La sperimentazione clinica è progettata per testare la combinazione di vitamina E e DHA rispetto al placebo, per dimostrare l'efficacia e la sicurezza.

Razionale per condurre lo studio clinico

La combinazione di vitamina E e DHA non è stata testata in precedenti studi clinici su adulti con NAFLD. Questa combinazione può fornire un beneficio ottimale per i pazienti con NAFLD grazie ai loro meccanismi d'azione associati, vale a dire l'azione antiossidante della vitamina E, prevenendo l'ossidazione lipidica degli acidi grassi a catena lunga come il DHA e impedendo così la propagazione di radicali liberi e ROS. La protezione della vitamina E di LC-PUFA DHA, quindi, lo aiuta a mantenere la stabilità della membrana cellulare e una segnalazione ottimale. I loro effetti antinfiammatori combinati (p. Es., Inibendo le citochine pro-infiammatorie, aumentando l'adiponectina e producendo docosanoidi per risolvere l'infiammazione) possono anche essere efficaci per quelli con sindrome metabolica e NAFLD. La combinazione di vitamina E e DHA verrà utilizzata correttamente in questo studio per determinare se si verifica una riduzione del grasso epatico dopo sei mesi di co-somministrazione, utilizzando una tecnica di risonanza magnetica (MRI), frazione di grasso a densità protonica (PDFF). L'imaging PDFF è non invasivo e altamente sensibile per rilevare la steatosi epatica nei pazienti con NAFLD.