Vitamina E e DHA-EE em NAFLD - Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em grupo paralelo (PUVENAFLD) (PUVENAFLD)

Informações básicas

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é caracterizada pelo acúmulo excessivo de gordura no fígado e é definida pela evidência de esteatose hepática (via imagem ou histologia) e não se deve ao acúmulo secundário de gordura hepática devido ao consumo excessivo de álcool ou distúrbios hereditários (p. , doença de Wilson). A NAFLD é mais comumente associada à síndrome metabólica, que consiste em obesidade, resistência à insulina, pressão arterial elevada e dislipidemia. NAFLD é uma das causas mais comuns de doença hepática crônica, globalmente com uma prevalência de até 30% nos países ocidentais. Inclui um espectro de doenças desde a esteatose até a esteato-hepatite não alcoólica (NASH), fibrose hepática, cirrose e carcinoma hepatocelular. O fígado gorduroso não alcoólico não envolve lesão hepatocelular na forma de hepatócitos balonizados, enquanto a NASH é definida por esteatose, inflamação e lesão hepatocitária (balonização) com ou sem fibrose. As causas da DHGNA provavelmente se devem a uma combinação de fatores genéticos e fisiológicos, ou seja, aqueles que promovem estresse oxidativo e inflamação, como síndrome metabólica, adiposidade visceral e alterações na microbiota intestinal. A NAFLD está significativamente associada ao aumento do risco de diabetes tipo II e doenças cardiovasculares e aumento da mortalidade geral em comparação com controles da mesma idade. Atualmente, não há tratamento medicamentoso aprovado para NAFLD ou NASH. Restrições dietéticas para perda de peso e aumento da atividade física são as terapias recomendadas, embora com sucesso limitado.

Produtos de investigação

Vitamina E [acetato de (all-rac)-α-tocoferol]

A vitamina E é uma vitamina lipossolúvel que é sintetizada naturalmente nas plantas em quatro formas de tocoferol: α, β, γ e δ. O acetato de all-rac-α-tocoferol tem a maior atividade biológica em modelos animais, e é a forma de α-tocoferol que é usada para prevenir e tratar a deficiência de vitamina E em humanos. Funcionalmente, a vitamina E é um antioxidante e eliminador de radicais peroxil. É um inibidor da peroxidação lipídica e também pode inibir e modular moléculas de sinalização intracelular, por exemplo, proteína quinase C e nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) oxidase. O α-tocoferil regula a expressão gênica de várias enzimas intracelulares, como 5-lipoxigenase e ciclooxigenase, e possui atividade anti-inflamatória (isto é, diminui a liberação de citocinas e proteína C reativa plasmática). Também é conhecido por inibir a adesão e agregação plaquetária. \

DHA Etil Ester

O ácido graxo poliinsaturado de cadeia longa (LC-PUFA), ácido docosahexaenóico (DHA) é um ácido graxo ômega-3 essencial para o desenvolvimento e a saúde do cérebro, olhos e cardiovascular. Reduz significativamente os triglicerídeos (TGs), diminui a frequência cardíaca, reduz a pressão arterial e reduz o risco de morte cardíaca em 8% no geral. Tanto o DHA quanto o ácido eicosapentaenóico (EPA) possuem propriedades antitrombóticas, antiinflamatórias e antioxidantes. Como os pacientes com DHGNA apresentam risco significativamente maior de doença cardiovascular e maior mortalidade geral, os efeitos cardioprotetores do DHA são significativos e podem ser benéficos na população com DHGNA.

Mecanismos potenciais para os efeitos do DHA na DHGNA incluem a redução da síntese de TG por meio da ativação de receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPAR-α e γ), que aceleram a oxidação de ácidos graxos nas mitocôndrias do fígado. O DHA também é conhecido por ter um papel integral na manutenção e melhoria da fluidez da membrana celular, como um ácido graxo que é incorporado aos fosfolipídios da membrana, otimizando assim os receptores de superfície e as vias de transdução de sinal nas células do fígado. O papel antiinflamatório do DHA na DHGNA pode ser mediado pela ativação da secreção de adiponectina por adultos com DHGNA. MRI-PDFF também é uma técnica apropriada para diagnosticar e estadiar a doença naqueles com síndrome metabólica e DHGNA. O ensaio clínico é projetado para testar a combinação de vitamina E e DHA contra placebo, para demonstrar eficácia e segurança.

Justificativa para conduzir o estudo clínico

A combinação de vitamina E e DHA não foi testada em ensaios clínicos anteriores de adultos com DHGNA. Esta combinação pode proporcionar um benefício óptimo para os doentes com DHGNA devido aos seus mecanismos de acção associados, nomeadamente a acção antioxidante da Vitamina E, prevenindo a oxidação lipídica de ácidos gordos de cadeia longa como o DHA e prevenindo assim a propagação de radicais livres e ERO. A proteção da vitamina E do LC-PUFA DHA, portanto, ajuda a manter a estabilidade da membrana celular e a sinalização ideal. Seus efeitos antiinflamatórios combinados (por exemplo, inibição de citocinas pró-inflamatórias, aumento da adiponectina e produção de docosanóides para resolver a inflamação) também podem ser eficazes para aqueles com síndrome metabólica e DHGNA. A combinação de Vitamina E e DHA será usada corretamente neste estudo para determinar se ocorre uma redução na gordura hepática após seis meses de coadministração, usando uma técnica de ressonância magnética (MRI), fração de gordura com densidade de prótons (PDFF). A imagem PDFF é não invasiva e altamente sensível para detectar a esteatose hepática em pacientes com DHGNA.