Vitamina E y DHA-EE en NAFLD - Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos (PUVENAFLD) (PUVENAFLD)

Información de contexto

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) se caracteriza por una acumulación excesiva de grasa en el hígado y se define por la evidencia de esteatosis hepática (a través de imágenes o histología) y no se debe a una acumulación secundaria de grasa en el hígado por un consumo excesivo de alcohol o trastornos hereditarios (p. , enfermedad de Wilson). La NAFLD se asocia más comúnmente con el síndrome metabólico, que consiste en obesidad, resistencia a la insulina, presión arterial elevada y dislipidemia. NAFLD es una de las causas más comunes de enfermedad hepática crónica, a nivel mundial con una prevalencia de hasta el 30% en los países occidentales. Incluye un espectro de enfermedades desde esteatosis hasta esteatohepatitis no alcohólica (NASH), fibrosis hepática, cirrosis y carcinoma hepatocelular. El hígado graso no alcohólico no implica lesión hepatocelular en forma de hepatocitos balonizados, mientras que la EHNA se define por esteatosis, inflamación y lesión hepatocitaria (balonamiento) con o sin fibrosis. Las causas de NAFLD probablemente se deban a una combinación de factores genéticos y fisiológicos, a saber, aquellos que promueven el estrés oxidativo y la inflamación, como el síndrome metabólico, la adiposidad visceral y los cambios en la microbiota intestinal. NAFLD se asocia significativamente con un mayor riesgo de diabetes tipo II y enfermedad cardiovascular y una mayor mortalidad general en comparación con los controles de la misma edad. Actualmente no existe un tratamiento farmacológico aprobado para NAFLD o NASH. Las restricciones dietéticas para la pérdida de peso y el aumento de la actividad física son las terapias recomendadas, aunque con un éxito limitado.

Productos en investigación

Vitamina E [acetato de (all-rac)-α-tocoferilo]

La vitamina E es una vitamina liposoluble que se sintetiza naturalmente en las plantas en cuatro formas de tocoferilo: α, β, γ y δ. El acetato de todo-rac-α-tocoferilo tiene la actividad biológica más alta en modelos animales, y es la forma de α-tocoferilo que se usa para prevenir y tratar la deficiencia de vitamina E en humanos. Funcionalmente, la vitamina E es un antioxidante y un eliminador de radicales peroxilo. Es un inhibidor de la peroxidación de lípidos y también puede inhibir y modular las moléculas de señalización intracelular, por ejemplo, la proteína quinasa C y la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa. El α-tocoferilo regula la expresión génica de varias enzimas intracelulares, como la 5-lipoxigenasa y la ciclooxigenasa, y tiene actividad antiinflamatoria (es decir, disminuye la liberación de citocinas y la proteína C reactiva del plasma). También se sabe que inhibe la adhesión y agregación plaquetaria. \

Éster etílico de DHA

El ácido graso poliinsaturado de cadena larga (LC-PUFA), el ácido docosahexaenoico (DHA) es un ácido graso omega-3 esencial para el desarrollo y la salud del cerebro, los ojos y el sistema cardiovascular. Reduce significativamente los triglicéridos (TG), disminuye la frecuencia cardíaca, disminuye la presión arterial y reduce el riesgo de muerte cardíaca en un 8 % en general. Tanto el DHA como el ácido eicosapentaenoico (EPA) tienen propiedades antitrombóticas, antiinflamatorias y antioxidantes. Dado que los pacientes con NAFLD tienen un riesgo significativamente mayor de enfermedad cardiovascular y una mayor mortalidad general, los efectos cardioprotectores del DHA son significativos y pueden ser beneficiosos en la población con NAFLD.

Los posibles mecanismos de los efectos del DHA en NAFLD incluyen la reducción de la síntesis de TG a través de la activación de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR-α y γ), que aceleran la oxidación de ácidos grasos en las mitocondrias del hígado. También se sabe que el DHA tiene un papel integral en el mantenimiento y la mejora de la fluidez de la membrana celular, como un ácido graso que se incorpora a los fosfolípidos de la membrana, optimizando así los receptores de superficie y las vías de transducción de señales en las células hepáticas. El papel antiinflamatorio del DHA en NAFLD puede estar mediado por la activación de la secreción de adiponectina a través de adultos con NAFLD. MRI-PDFF también es una técnica apropiada para diagnosticar y estadificar la enfermedad en personas con síndrome metabólico y NAFLD. El ensayo clínico está diseñado para probar la combinación de vitamina E y DHA frente a un placebo, para demostrar su eficacia y seguridad.

Justificación para realizar el estudio clínico

La combinación de vitamina E y DHA no se ha probado en ensayos clínicos anteriores de adultos con NAFLD. Esta combinación puede proporcionar un beneficio óptimo para los pacientes con NAFLD debido a sus mecanismos de acción asociados, a saber, la acción antioxidante de la vitamina E, que previene la oxidación de los lípidos de los ácidos grasos de cadena larga como el DHA y, por lo tanto, previene la propagación de radicales libres y ROS. La protección de la vitamina E de LC-PUFA DHA, por lo tanto, lo ayuda a mantener la estabilidad de la membrana celular y una señalización óptima. Sus efectos antiinflamatorios combinados (por ejemplo, la inhibición de las citocinas proinflamatorias, el aumento de la adiponectina y la producción de docosanoides para resolver la inflamación) también pueden ser eficaces para las personas con síndrome metabólico y NAFLD. La combinación de vitamina E y DHA se utilizará correctamente en este estudio para determinar si se produce una reducción de la grasa hepática después de seis meses de coadministración, utilizando una técnica de imagen por resonancia magnética (MRI), fracción de grasa de densidad de protones (PDFF). Las imágenes PDFF no son invasivas y son muy sensibles para detectar esteatosis hepática en pacientes con NAFLD.