Witamina E i DHA-EE na NAFLD - Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne w grupach równoległych (PUVENAFLD) (PUVENAFLD)

Informacje podstawowe

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) charakteryzuje się nadmiernym gromadzeniem tłuszczu w wątrobie i jest definiowana przez dowody stłuszczenia wątroby (potwierdzone obrazowo lub histologicznie) i nie jest spowodowana wtórnym gromadzeniem się tłuszczu w wątrobie w wyniku nadmiernego spożycia alkoholu lub zaburzeń dziedzicznych (np. , choroba Wilsona). NAFLD jest najczęściej związana z zespołem metabolicznym, na który składa się otyłość, insulinooporność, podwyższone ciśnienie krwi i dyslipidemia. NAFLD jest jedną z najczęstszych przyczyn przewlekłej choroby wątroby, na całym świecie z częstością występowania sięgającą 30% w krajach zachodnich. Obejmuje spektrum chorób od stłuszczenia do niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH), zwłóknienia wątroby, marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego. Bezalkoholowe stłuszczenie wątroby nie wiąże się z uszkodzeniem komórek wątrobowych w postaci balonowatych hepatocytów, podczas gdy NASH definiuje się jako stłuszczenie, zapalenie i uszkodzenie hepatocytów (balooning) ze zwłóknieniem lub bez. Przyczyny NAFLD są prawdopodobnie spowodowane kombinacją czynników genetycznych i fizjologicznych, a mianowicie tych, które promują stres oksydacyjny i stany zapalne, takie jak zespół metaboliczny, otyłość trzewna i zmiany w mikroflorze jelitowej. NAFLD jest znacząco powiązany ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu II i chorób sercowo-naczyniowych oraz zwiększoną ogólną śmiertelnością w porównaniu z grupą kontrolną dopasowaną wiekowo. Obecnie nie ma zatwierdzonego leczenia farmakologicznego NAFLD lub NASH. Ograniczenia dietetyczne w przypadku utraty wagi i zwiększonej aktywności fizycznej są zalecanymi terapiami, choć z ograniczonym powodzeniem.

Produkty badawcze

Witamina E [octan (all-rac)-α-tokoferylu]

Witamina E jest rozpuszczalną w tłuszczach witaminą, która jest naturalnie syntetyzowana w roślinach w czterech formach tokoferylu: α, β, γ i δ. Octan all-rac-α-tokoferylu ma najwyższą aktywność biologiczną w modelach zwierzęcych i to właśnie forma α-tokoferylu jest stosowana do zapobiegania i leczenia niedoboru witaminy E u ludzi. Funkcjonalnie witamina E jest przeciwutleniaczem i zmiataczem rodników nadtlenowych. Jest inhibitorem peroksydacji lipidów, a także może hamować i modulować wewnątrzkomórkowe cząsteczki sygnałowe, np. Kinazę białkową C i oksydazę fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADPH). α-tokoferyl reguluje ekspresję genów kilku enzymów wewnątrzkomórkowych, takich jak 5-lipoksygenaza i cyklooksygenaza oraz ma działanie przeciwzapalne (tj. zmniejsza uwalnianie cytokin i białka reaktywnego C w osoczu). Wiadomo również, że hamuje adhezję i agregację płytek krwi. \

ester etylowy DHA

Długołańcuchowy wielonienasycony kwas tłuszczowy (LC-PUFA), kwas dokozaheksaenowy (DHA) jest niezbędnym kwasem tłuszczowym omega-3 dla rozwoju i zdrowia mózgu, oczu i układu krążenia. Znacznie zmniejsza poziom trójglicerydów (TG), obniża częstość akcji serca, obniża ciśnienie krwi i zmniejsza ryzyko zgonu sercowego o łącznie 8%. Zarówno DHA, jak i kwas eikozapentaenowy (EPA) mają właściwości przeciwzakrzepowe, przeciwzapalne i przeciwutleniające. Ponieważ pacjenci z NAFLD są znacznie bardziej narażeni na choroby sercowo-naczyniowe i wyższą ogólną śmiertelność, kardioprotekcyjne działanie DHA jest znaczące i może być korzystne w populacji NAFLD.

Potencjalne mechanizmy działania DHA w NAFLD obejmują zmniejszenie syntezy TG poprzez aktywację receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (PPAR-α i γ), co przyspiesza utlenianie kwasów tłuszczowych w mitochondriach wątroby. Wiadomo również, że DHA odgrywa integralną rolę w utrzymaniu i poprawie płynności błony komórkowej, jako kwas tłuszczowy, który jest włączany do fosfolipidów błony, optymalizując w ten sposób receptory powierzchniowe i szlaki transdukcji sygnału w komórkach wątroby. W przeciwzapalnej roli DHA w NAFLD może pośredniczyć aktywacja wydzielania adiponektyny przez osoby dorosłe z NAFLD. MRI-PDFF jest również odpowiednią techniką do diagnozowania i określania stopnia zaawansowania choroby u osób z zespołem metabolicznym i NAFLD. Badanie kliniczne ma na celu przetestowanie połączenia witaminy E i DHA z placebo w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa.

Uzasadnienie przeprowadzenia badania klinicznego

Kombinacja witaminy E i DHA nie była testowana we wcześniejszych badaniach klinicznych dorosłych z NAFLD. Ta kombinacja może zapewnić optymalne korzyści pacjentom z NAFLD ze względu na związane z nimi mechanizmy działania, a mianowicie działanie przeciwutleniające witaminy E, zapobiegając utlenianiu lipidów długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, takich jak DHA, a tym samym zapobiegając rozprzestrzenianiu się wolnych rodników i RFT. Ochrona LC-PUFA DHA przez witaminę E pomaga zatem w utrzymaniu stabilności błony komórkowej i optymalnej sygnalizacji. Ich połączone działanie przeciwzapalne (np. hamowanie cytokin prozapalnych, zwiększanie adiponektyny i wytwarzanie dokozanoidów w celu usunięcia stanu zapalnego) może być również skuteczne u osób z zespołem metabolicznym i NAFLD. Kombinacja witaminy E i DHA zostanie prawidłowo wykorzystana w tym badaniu w celu określenia, czy po sześciu miesiącach jednoczesnego podawania nastąpi zmniejszenie zawartości tłuszczu w wątrobie, przy użyciu techniki obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI), frakcji tłuszczowej o gęstości protonowej (PDFF). Obrazowanie PDFF jest nieinwazyjne i bardzo czułe w wykrywaniu stłuszczenia wątroby u pacjentów z NAFLD.