Vitamin E und DHA-EE bei NAFLD – randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Parallelgruppenstudie (PUVENAFLD) (PUVENAFLD)

Hintergrundinformation

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist durch eine übermäßige Fettansammlung in der Leber gekennzeichnet und wird durch den Nachweis einer Leberverfettung (mittels Bildgebung oder Histologie) definiert und ist nicht auf eine sekundäre Leberfettansammlung durch übermäßigen Alkoholkonsum oder erbliche Störungen (z. , Morbus Wilson). NAFLD wird am häufigsten mit dem metabolischen Syndrom in Verbindung gebracht, das aus Fettleibigkeit, Insulinresistenz, erhöhtem Blutdruck und Dyslipidämie besteht. NAFLD ist eine der häufigsten Ursachen für chronische Lebererkrankungen, weltweit mit einer Prävalenz von bis zu 30 % in westlichen Ländern. Es umfasst ein Spektrum von Erkrankungen von Steatose bis hin zu nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH), Leberfibrose, Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom. Die nicht-alkoholische Fettleber beinhaltet keine hepatozelluläre Schädigung in Form von ballonierenden Hepatozyten, während NASH durch Steatose, Entzündung und Hepatozytenschädigung (Balloning) mit oder ohne Fibrose definiert wird. Die Ursachen von NAFLD sind wahrscheinlich auf eine Kombination genetischer und physiologischer Faktoren zurückzuführen, nämlich solche, die oxidativen Stress und Entzündungen wie metabolisches Syndrom, viszerale Adipositas und Veränderungen der Darmmikrobiota fördern. NAFLD ist signifikant mit einem erhöhten Risiko für Typ-II-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen und einer erhöhten Gesamtsterblichkeit im Vergleich zu gleichaltrigen Kontrollen verbunden. Derzeit gibt es keine zugelassene medikamentöse Behandlung für NAFLD oder NASH. Diätetische Einschränkungen zur Gewichtsabnahme und erhöhte körperliche Aktivität sind die empfohlenen Therapien, wenn auch mit begrenztem Erfolg.

Untersuchungsprodukte

Vitamin E [(all-rac)-α-Tocopherylacetat]

Vitamin E ist ein fettlösliches Vitamin, das in Pflanzen in vier Tocopherylformen natürlich synthetisiert wird: α, β, γ und δ. All-rac-α-Tocopherylacetat hat die höchste biologische Aktivität in Tiermodellen, und es ist die α-Tocopherylform, die zur Vorbeugung und Behandlung von Vitamin-E-Mangel beim Menschen verwendet wird. Funktionell ist Vitamin E ein Antioxidans und Peroxyl-Radikalfänger. Es ist ein Inhibitor der Lipidperoxidation und kann auch intrazelluläre Signalmoleküle, z. B. Proteinkinase C und Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat (NADPH)-Oxidase, hemmen und modulieren. α-Tocopheryl reguliert die Genexpression mehrerer intrazellulärer Enzyme wie 5-Lipoxygenase und Cyclooxygenase und hat entzündungshemmende Aktivität (d. h. Verringerung der Zytokinfreisetzung und des Plasma-C-reaktiven Proteins). Es ist auch bekannt, dass es die Adhäsion und Aggregation von Blutplättchen hemmt. \

DHA-Ethylester

Die langkettige mehrfach ungesättigte Fettsäure (LC-PUFA), Docosahexaensäure (DHA), ist eine essentielle Omega-3-Fettsäure für die Entwicklung und Gesundheit von Gehirn, Augen und Herz-Kreislauf. Es reduziert signifikant Triglyceride (TGs), senkt die Herzfrequenz, senkt den Blutdruck und reduziert das Herztodrisiko um insgesamt 8 %. Sowohl DHA als auch Eicosapentaensäure (EPA) haben antithrombotische, entzündungshemmende und antioxidative Eigenschaften. Da NAFLD-Patienten ein signifikant höheres Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und eine höhere Gesamtsterblichkeit haben, sind die kardioprotektiven Wirkungen von DHA signifikant und können in der NAFLD-Population von Vorteil sein.

Mögliche Mechanismen für die Wirkung von DHA bei NAFLD umfassen die Verringerung der TG-Synthese durch Aktivierung von Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR-α und γ), die die Fettsäureoxidation in Lebermitochondrien beschleunigen. Es ist auch bekannt, dass DHA eine integrale Rolle bei der Aufrechterhaltung und Verbesserung der Fluidität der Zellmembran spielt, da eine Fettsäure in die Phospholipide der Membran eingebaut wird, wodurch Oberflächenrezeptoren und Signaltransduktionswege in Leberzellen optimiert werden. Die entzündungshemmende Rolle von DHA bei NAFLD kann durch die Aktivierung der Adiponectinsekretion durch Erwachsene mit NAFLD vermittelt werden. MRT-PDFF ist auch eine geeignete Technik zur Diagnose und Stadieneinteilung von Krankheiten bei Patienten mit metabolischem Syndrom und NAFLD. Die klinische Studie soll die Kombination von Vitamin E und DHA im Vergleich zu Placebo testen, um die Wirksamkeit und Sicherheit zu demonstrieren.

Begründung für die Durchführung der klinischen Studie

Die Kombination von Vitamin E und DHA wurde in früheren klinischen Studien an Erwachsenen mit NAFLD nicht getestet. Diese Kombination kann Patienten mit NAFLD aufgrund ihrer damit verbundenen Wirkungsmechanismen, nämlich der antioxidativen Wirkung von Vitamin E, die Lipidoxidation von langkettigen Fettsäuren wie DHA verhindert und somit die Ausbreitung von freien Radikalen und ROS verhindert, einen optimalen Nutzen bieten. Der Schutz von LC-PUFA DHA durch Vitamin E unterstützt es daher bei der Aufrechterhaltung der Stabilität der Zellmembran und einer optimalen Signalübertragung. Ihre kombinierten entzündungshemmenden Wirkungen (z. B. Hemmung entzündungsfördernder Zytokine, Erhöhung von Adiponectin und Produktion von Docosanoiden zur Auflösung von Entzündungen) können auch für Patienten mit metabolischem Syndrom und NAFLD wirksam sein. Die Kombination von Vitamin E und DHA wird in dieser Studie korrekt verwendet, um festzustellen, ob nach sechsmonatiger gleichzeitiger Verabreichung eine Verringerung des Leberfetts auftritt, wobei eine Magnetresonanztomographie (MRT)-Technik, Protonendichte-Fettfraktion (PDFF) verwendet wird. Die PDFF-Bildgebung ist nicht-invasiv und hochempfindlich, um Lebersteatose bei Patienten mit NAFLD zu erkennen.