Osimertinibitutkimus potilailla, joilla on keuhkosyöpä aivoissa tai leptomeningeaaliset metastaasit ja EGFR-mutaatio (ORBITAL)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilas, jolla on NSCLC (histologinen tai sytologinen diagnoosi) vaihe IV (8. UICC TNM -painos, 2017).
2. Potilaat, joilla on aivo- ja/tai leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä. Kohortissa 1 leptomeningeaalisen etäpesäkkeen diagnoosi edellyttää joko 1) syöpäsolun tai EGFR-mutaation havaitsemista aivo-selkäydinnesteessä tai 2) LM:lle tyypillisiä kliinisiä ja neurokuvantamislöydöksiä EANO-ESMO-kriteerien mukaisesti.

3. Aktivoivan EGFR-mutaation läsnäolo. Seuraavien mutaatioiden katsotaan aktivoivan: L858R, eksonin 19 deleetiot, eksonin 19 insertiot, L861Q, G719X. Muiden mutaatioiden omaavien potilaiden mukaan ottamisesta tulee keskustella tapauskohtaisesti IFCT:n kanssa.

   Onkogeenisen kuljettajan komutaatioiden esiintymisestä tulee keskustella IFCT:n kanssa ennen potilaan sisällyttämistä.

4. T790M-mutaation testaus kiertävässä kasvain-DNA:ssa tai kasvainkudosnäytteessä etenemisen aikana viimeisen hoidon aikana ennen sisällyttämistä.

5. Ennen sisällyttämistä saadut syövänvastaisen hoidon enimmäislinjat:

   • Kohortissa 1 potilaat olisi voitu aiemmin hoitaa enintään kolmella syövänvastaisella hoitolinjalla.
   • Kohortissa 2 potilaat olisi voitu aiemmin hoitaa enintään yhdellä syövänvastaisella hoitolinjalla.

   Aiemman kemoterapian yhteydessä sovelletaan 28 päivän poistumisaikaa. Jos aiempaa hoitoa tutkittavalla aineella on ollut, tarvitaan yhdisteen viiden puoliintumisajan tai 3 kuukauden huuhtelujakso sen mukaan, kumpi on suurempi.

6. Potilas, joka on toipunut kaikista aikaisempiin syöpähoitoihin (CTCAE v 5.0) liittyvistä asteen ≤ 1 toksisista vaikutuksista paitsi hiustenlähtöön ja platinahoitoon liittyvään neuropatiaan (missä ≤2 on sallittu).

8. Vähintään yksi arvioitava leesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty RECIST 1.1:n mukaisesti. Kohortissa 2 yksi keskushermoston arvioitava leesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty RECIST 1.1:n mukaisesti. Radiologinen arviointi on tehtävä ilmoitetuissa aikatauluissa.

9. Ikä vähintään 18 vuotta. 10. Suorituskykytila ​​(PS) 0–2 (ECOG), paitsi potilaille, joilla on leptomeningeaalinen karsinomatoosi (kohortti 1), PS 3 on sallittu.

11. Potilas, jonka elinajanodote on ≥ 6 viikkoa kohortissa 1 ja ≥ 12 viikkoa kohortissa 2.

12. Hematologinen toiminta:

• Neutrofiilien absoluuttinen lukumäärä ≥ 1,5 x 109/l;
• Verihiutaleet ≥ 100 x 109/l;

• Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (transfuusiot tämän arvon ylläpitämiseksi tai ylittämiseksi hyväksytään).

  13. Maksan toiminta:

• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x UNL (normaalin yläraja) tai ≤ 3 x UNL dokumentoidun Gilbertin oireyhtymän tai maksametastaasien tapauksessa;

• AST / ALT < 2,5 x UNL, jos ei maksametastaaseja, tai < 5 x UNL, jos maksametastaaseja.

  14. Munuaisten toiminta: Kreatiniini ≤1,5 ​​x UNL. Jos kreatiniini > 1,5 x UNL, kreatiniinipuhdistuman on oltava ≥ 50 ml/min (Cockroft tai MDRD tai CKD-epi) 15. Koagulaatio:

• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5;

• Protrombiinisuhde (PR) ≤ 1,5 x UNL. 16. Potilas, joka on allekirjoittanut tietoisen suostumuslomakkeen ennen tutkimuskohtaista toimenpidettä 17. Potilas, joka tutkijan mukaan pystyy täyttämään tutkimusvaatimukset, 18. Potilas, jolla on kansallinen sairausvakuutus 19. Naispuolisten koehenkilöiden tulee käyttää erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja 2 kuukautta osimertinibihoidon lopettamisen jälkeen (erittäin tehokkaiden ehkäisymenetelmien epäonnistumisprosentti on < 1 %, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein), ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti, eivätkä he saa olla rintamaidolla. -ruokinta ennen annostelun aloittamista, jos hän on hedelmällisessä iässä tai jos hänellä on oltava näyttöä ei-hedelmöittymisestä täyttämällä seulonnassa jokin seuraavista kriteereistä:

  • Postmenopausaali määritellään yli 50-vuotiaiksi ja amenorreaiseksi vähintään 12 kuukauden ajan kaikkien eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
  • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut kuukautisia yli 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos LH- ja FSH-arvot ovat postmenopausaalisilla alueilla.
  • Dokumentointi peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, molemminpuolisella munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimien ligaatiolla 20. Miesten tulee olla valmiita käyttämään erittäin tehokasta esteehkäisyä tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan osimertinibihoidon lopettamisen jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

1. Pienisoluinen keuhkosyövän histologia (SCLC) tai kasvaimet, joiden histologia on sekoitettu, mukaan lukien SCLC-komponentti.
2. Aikaisempi hoito osimertinibillä tai muulla kolmannen sukupolven EGFR-estäjillä.
3. Aiempi hoito millä tahansa EGFR TKI:llä (vain kohortti 2)
4. Aivojen eteneminen, joka vaatii koko aivojen säteilyä viipymättä.
5. Paikalliset hoidot (neurokirurginen tai stereotaktinen hoito) aivometastaaseille suoritettiin alle 2 viikkoa ennen ilmoittautumista.
6. Paikallinen aivohoito suunniteltu tutkimushoidon aikana.
7. Potilas, joka on saanut sädehoitoa mukaan lukien keuhkokentät ≤ 4 viikkoa ennen tutkimusta tai potilas, joka ei ole toipunut sädehoidon aiheuttamista toksisista vaikutuksista. Kaikille muille kehon kohdille (mukaan lukien rintanikamien ja kylkiluiden sädehoito) sädehoito ≤ 2 viikkoa ennen osallistumista tai jotka eivät ole toipuneet sädehoidon aiheuttamasta toksisuudesta. Luuvaurioiden palliatiivinen sädehoito ≤ 2 viikkoa ennen ilmoittautumista.

8. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

   • Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc) > 470 ms, kun käytetään seulontaklinikan EKG-koneella johdettua QTc-arvoa
   • Kliinisesti tärkeät lepo-EKG:n rytmi-, johtumis- tai morfologiahäiriöt (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos ja toisen asteen sydänkatkos).
   • Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, elektrolyyttihäiriöt (mukaan lukien: seerumin/plasman kalium < LLN; seerumin/plasman magnesium < LLN; seerumin/plasman kalsium < LLN), synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä , suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiailla ensimmäisen asteen sukulaisilla tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa ja aiheuttavan Torsades de Pointesia.
9. Aktiivinen pahanlaatuinen sairaus, muu kuin NSCLC.
10. Aiempi tai aktiivinen syöpä viimeisen 3 vuoden aikana (paitsi hoidettu kohdunkaulan in situ karsinooma tai tyvisolusyöpä).
11. Muut meneillään oleva syöpähoito (mukaan lukien hormonihoito).
12. Iso leikkaus (esim. rintakehän, vatsansisäinen tai lantionsisäinen) 4 viikon aikana ennen ilmoittautumista tai potilas, joka ei ole toipunut tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista.
13. Nykyinen vakava tartuntatauti tai kuume > 38,5 °C tai näyttöä jostain muusta patologiasta, orgaanisten tai neurologisten toimintojen heikkenemisestä, fyysisen tutkimuksen tai laboratoriotutkimuksen tulos, joka johtaa epäilyyn sairaudesta tai tilasta, joka on vasta-aiheinen tutkimushoidon käytön voi heikentää potilaan noudattamista protokollan ehtoihin tai altistaa mahdolliselle hoitoon liittyvien komplikaatioiden riskille.
14. Kliinisesti merkittävä sydänsairaus (esim. aktiivinen): aivohalvaus tai sydäninfarkti 6 kuukauden aikana ennen sisällyttämistä, epästabiili angina pectoris, sydämen vajaatoiminta aste > II New York Heart Associationin (NYHA) parametrien mukaan tai sydämen rytmihäiriö, joka vaatii erityistä hoitoa tutkimuksen aikana ja joka saattaa häiritä tutkimuksen noudattamista tai jota hoito ei hallitse.

15. Kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien hallitsematon verenpainetauti ja aktiivinen verenvuotodiateesi, jotka tutkijan mielestä tekevät potilaan osallistumisesta tutkimukseen ei-toivottua tai jotka vaarantaisivat tutkimussuunnitelman noudattamisen, tai aktiivisesta infektiosta, mukaan lukien hepatiitti B, hepatiitti C ja ihmisen immuunikatovirus (HIV). Aktiivinen infektio sisältää kaikki potilaat, jotka saavat hoitoa infektion vuoksi. Osallistujat, joilla on parantunut tai krooninen HBV-infektio, ovat kelpoisia, jos he ovat:

    • Negatiivinen HBsAg:lle ja positiivinen hepatiitti B:n ydinvasta-aineelle [anti-HBc IgG] tai
    • Positiivinen HBsAg:lle, negatiivinen HBeAg:lle, mutta yli 6 kuukauden ajan heillä on ollut transaminaasitasot alle ULN:n ja HBV DNA -tasot alle 2000 IU/ml (eli ovat inaktiivisessa kantajatilassa).
16. Refractory pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet, kyvyttömyys niellä valmistetta tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi osimertinibin riittävän imeytymisen
17. Aiempi yliherkkyys jollekin osimertinibin aktiiviselle tai inaktiiviselle apuaineelle tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin osimertinibi.
18. Tällä hetkellä saa (tai ei pysty lopettamaan käyttöä vähintään 3 viikkoa ennen ensimmäisen tutkimushoidon annosta) lääkkeitä tai rohdosvalmisteita, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A4:n indusoijia (katso liite 2). Kaikkien potilaiden on pyrittävä välttämään samanaikaista lääkkeiden, yrttilisäaineiden käyttöä ja/tai sellaisten elintarvikkeiden nauttimista, joilla on tunnetusti CYP3A4:ää indusoivia vaikutuksia.
19. Aiempi lääketieteellinen interstitiaalinen keuhkosairaus, lääkkeiden aiheuttama interstitiaalinen keuhkosairaus, steroidihoitoa vaatinut säteilykeuhkotulehdus tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta.
20. Potilas, joka on oikeusturvan alainen tai joka ei pysty ilmaisemaan tahtoaan.
21. Potilas, jolla on puute, joka estää täysin ymmärtämästä tutkimusvaatimuksia.
22. Potilas, joka on jo ollut mukana ja hoidettu tässä tutkimuksessa tai muussa kliinisessä tutkimuksessa (lukuun ottamatta biologisia kokeita, jotka koostuvat vain näytteiden ottamisesta).
23. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai suorittamiseen (koskee sekä tutkijahenkilökuntaa että/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa).