Estudio de osimertinib en pacientes con cáncer de pulmón con metástasis cerebrales o leptomeníngeas con mutación de EGFR (ORBITAL)

Criterios de inclusión:

1. Paciente con NSCLC (diagnóstico histológico o citológico) estadio IV (8.ª edición UICC TNM, 2017).
2. Pacientes con metástasis cerebrales y/o leptomeníngeas. Para la cohorte 1, el diagnóstico de metástasis leptomeníngea requiere 1) detección de células cancerosas o mutación de EGFR en el LCR, o 2) presencia de hallazgos clínicos y de neuroimagen típicos de LM, según los criterios de EANO-ESMO.

3. Presencia de una mutación activadora del EGFR. Las siguientes mutaciones se consideran activadoras: L858R, deleciones del exón 19, inserciones del exón 19, L861Q, G719X. La inclusión de pacientes con otras mutaciones debe discutirse caso por caso con IFCT.

   La presencia de co-mutaciones en un conductor oncogénico debe discutirse con el IFCT antes de incluir al paciente.

4. Prueba de mutación T790M en ADN tumoral circulante o muestra de tejido tumoral en progresión en el último tratamiento recibido antes de la inclusión.

5. Líneas máximas de tratamiento anticancerígeno recibidas antes de la inclusión:

   • Para la Cohorte 1, los pacientes podrían haber sido tratados previamente con un máximo de 3 líneas de tratamiento contra el cáncer.
   • Para la cohorte 2, los pacientes podrían haber sido tratados previamente con un máximo de 1 línea de tratamiento contra el cáncer.

   En caso de quimioterapia previa, se aplicará un periodo de lavado de 28 días. Si hubo alguna terapia previa con un agente en investigación, se necesita un período de lavado de cinco vidas medias del compuesto o 3 meses, lo que sea mayor.

6. Paciente que se haya recuperado de todas las toxicidades de grado ≤ 1 relacionadas con terapias anticancerígenas previas (CTCAE v 5.0), excepto alopecia, neuropatía relacionada con la terapia con platino (donde se permite ≤2).

8. Presencia de al menos una lesión evaluable no irradiada previamente según RECIST 1.1. Para la cohorte 2, presencia de una lesión evaluable del SNC no irradiada previamente según RECIST 1.1. La evaluación radiológica debe realizarse dentro de los plazos indicados.

9. Edad de al menos 18 años. 10 Estado funcional (PS) 0 a 2 (ECOG) excepto para pacientes con carcinomatosis leptomeníngea (cohorte 1) se autoriza un PS 3.

11. Paciente con esperanza de vida ≥ 6 semanas para la cohorte 1 y ≥ 12 semanas para la cohorte 2.

12. Función hematológica:

• Número absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L;
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L;

• Hemoglobina ≥ 9 g/dL (se aceptan transfusiones para mantener o superar este valor).

  13. Función hepática:

• Bilirrubina total ≤ 1,5 x UNL (límite superior normal) o ≤ 3 x UNL en caso de síndrome de Gilbert documentado o metástasis hepáticas;

• AST/ALT < 2,5 x UNL si no hay metástasis hepáticas o < 5 x UNL en caso de metástasis hepáticas.

  14. Función renal: Creatinina ≤1,5 ​​x UNL. Si creatinina > 1,5 x UNL, el aclaramiento de creatinina debe ser ≥ 50 ml/min (Cockroft o MDRD o CKD-epi) 15. Coagulación:

• Razón Internacional Normalizada (INR) ≤ 1,5;

• Relación de protrombina (PR) ≤ 1,5 x UNL. dieciséis. Paciente que haya firmado un formulario de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio 17. Paciente capaz, según el investigador, de cumplir con los requisitos del estudio, 18. Paciente cubierto por un seguro nacional de salud 19. Las mujeres deben estar usando medidas anticonceptivas altamente efectivas durante el estudio y 2 meses después de suspender osimertinib (los métodos anticonceptivos altamente efectivos tienen una tasa de falla de < 1 % cuando se usan de manera consistente y correcta), y deben tener una prueba de embarazo negativa y no ser madres. -alimentación antes del inicio de la dosificación si está en edad fértil o debe tener evidencia de no tener capacidad fértil al cumplir uno de los siguientes criterios en la selección:

  • Posmenopáusica definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos
  • Las mujeres menores de 50 años serían consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más luego de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico para la institución.
  • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas 20. Los sujetos masculinos deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos de barrera altamente efectivos durante el estudio y durante los 4 meses posteriores a la suspensión de osimertinib.

Criterio de exclusión:

1. Histología del cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) o tumores con histología mixta que incluye un componente de SCLC.
2. Tratamiento previo con osimertinib u otro inhibidor de EGFR de tercera generación.
3. Tratamiento previo con cualquier EGFR TKI (cohorte 2 solamente)
4. Progresión del cerebro que requiere radiación de todo el cerebro sin demora.
5. Tratamientos locales (tratamiento neuroquirúrgico o estereotáctico) para metástasis cerebrales realizados menos de 2 semanas antes de la inscripción.
6. Tratamiento cerebral local programado durante el tratamiento del estudio.
7. Paciente que recibió radioterapia incluyendo los campos pulmonares ≤ 4 semanas antes de la inscripción o paciente que no se ha recuperado de las toxicidades inducidas por radioterapia. Para todas las demás partes del cuerpo (incluida la radioterapia en las vértebras torácicas y las costillas), radioterapia ≤ 2 semanas antes de la inscripción o que no se hayan recuperado de las toxicidades inducidas por la radioterapia. Radioterapia paliativa para lesiones óseas ≤ 2 semanas antes de que se autorice la inscripción.

8. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

   • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) > 470 ms usando el valor de QTc derivado de la máquina de ECG de la clínica de detección
   • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado y bloqueo cardíaco de segundo grado).
   • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, anomalías electrolíticas (incluidos: potasio sérico/plasmático < LLN; magnesio sérico/plasmático < LLN; calcio sérico/plasmático < LLN), síndrome de QT largo congénito , antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicada en menores de 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante que prolongue el intervalo QT y provoque Torsades de Pointes.
9. Enfermedad maligna activa distinta del NSCLC.
10. Cáncer previo o activo en los 3 años anteriores (excepto carcinoma in situ de cuello uterino tratado o cáncer de piel de células basales).
11. Otros tratamientos contra el cáncer en curso (incluida la terapia hormonal).
12. Cirugía mayor (ej. intratorácica, intraabdominal o intrapélvica) durante las 4 semanas anteriores a la inscripción o paciente que no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento.
13. Enfermedad infecciosa grave actual o fiebre > 38,5°C o evidencia de cualquier otra patología, degradación de las funciones orgánicas o neurológicas, resultado del examen físico o de las pruebas de laboratorio que haga sospechar la enfermedad o condición que contraindique el uso del tratamiento del estudio, que puede perjudicar el cumplimiento de las condiciones del protocolo por parte del paciente o exponerlo a cualquier posible riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
14. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa (p. activo): accidente cerebrovascular o infarto de miocardio en los 6 meses previos a la inclusión, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva grado > II según los parámetros de la New York Heart Association (NYHA), o arritmia cardíaca que requiera tratamiento específico durante el estudio que pueda interferir con el cumplimiento del estudio o que no está controlado por un tratamiento.

15. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, haga que el paciente no desee participar en el ensayo o que ponga en peligro el cumplimiento del protocolo, o infección activa, incluida la hepatitis B, la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La infección activa incluirá a cualquier paciente que reciba tratamiento para la infección. Los participantes con una infección por VHB resuelta o crónica son elegibles si son:

    • Negativo para HBsAg y positivo para el anticuerpo central de la hepatitis B [anti-HBc IgG] o
    • Positivo para HBsAg, negativo para HBeAg pero durante > 6 meses ha tenido niveles de transaminasas por debajo del LSN y niveles de ADN del VHB por debajo de 2000 UI/mL (es decir, están en un estado de portador inactivo).
16. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de osimertinib
17. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes activos o inactivos de osimertinib o fármacos con una estructura química o clase similar a osimertinib.
18. Recibe actualmente (o no puede dejar de usarlos al menos 3 semanas antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio) medicamentos o suplementos a base de hierbas que se sabe que son inductores fuertes de CYP3A4 (consulte el Apéndice 2). Todos los pacientes deben tratar de evitar el uso concomitante de medicamentos, suplementos herbales y/o la ingestión de alimentos con efectos inductores conocidos sobre CYP3A4.
19. Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
20. Paciente sujeto a tutela judicial o incapaz de expresar su voluntad.
21. Paciente con una deficiencia que impide la comprensión completa de los requisitos del estudio.
22. Paciente que ya haya sido incluido y tratado en este estudio o en otro ensayo clínico (excepto ensayos biológicos que consistan únicamente en la toma de muestras).
23. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal del investigador como al personal del sitio del estudio).