EGFR変異を伴う脳転移または軟膜髄膜転移を伴う肺がん患者におけるオシメルチニブの研究 (ORBITAL)

包含基準:

1. NSCLC（組織学的または細胞学的診断）ステージIVの患者（第8回UICC TNM版、2017年）。
2. -脳および/または軟髄膜転移のある患者。 コホート 1 の場合、軟膜髄膜転移の診断には、1) CSF におけるがん細胞または EGFR 変異の検出、または 2) EANO-ESMO 基準による、LM に典型的な臨床所見および神経画像所見の両方の存在が必要です。

3. 活性化EGFR変異の存在。 次の変異が活性化していると考えられます: L858R、エクソン 19 の欠失、エクソン 19 の挿入、L861Q、G719X。 他の変異を持つ患者を含めることは、ケースバイケースで IFCT と話し合う必要があります。

   発がん性ドライバーの同時変異の存在は、患者を含める前にIFCTと話し合う必要があります。

4. 含める前に受けた最後の治療で進行した循環腫瘍DNAまたは腫瘍組織サンプルのT790M変異の検査。

5. 含める前に受けた抗がん治療の最大ライン:

   • コホート 1 では、患者は以前に最大 3 ラインの抗がん治療を受けていた可能性があります。
   • コホート 2 では、患者は以前に最大 1 ラインの抗がん治療を受けていた可能性があります。

   以前の化学療法の場合、28 日間のウォッシュアウト期間が適用されます。 治験薬による以前の治療があった場合は、化合物の半減期の 5 倍または 3 か月のいずれか長い方のウォッシュアウト期間が必要です。

6. -以前の抗がん療法（CTCAE v 5.0）に関連するすべてのグレード1以下の毒性から回復した患者 脱毛症、プラチナ療法関連の神経障害（2以下が許可されている場合）を除く。

8. RECIST 1.1に従って以前に照射されていない少なくとも1つの評価可能な病変の存在。 コホート 2 では、RECIST 1.1 に従って以前に照射されていない 1 つの CNS 評価可能病変が存在します。放射線評価は、示されたタイムライン内で行う必要があります。

9. 18 歳以上。 10. パフォーマンスステータス (PS) 0 から 2 (ECOG) 軟髄膜癌腫症の患者 (コホート 1) を除いて、PS 3 が承認されています。

11.コホート1の平均余命が6週間以上、コホート2の平均余命が12週間以上の患者。

12. 血液学的機能:

• -好中球の絶対数≥1.5 x 109 / L;
• 血小板 ≥ 100 x 109/L;

• ヘモグロビン ≥ 9 g/dL (この値を維持または超えるための輸血は受け入れられます)。

  13.肝機能：

• -総ビリルビン≤1.5 x UNL（正常上限）または文書化されたギルバート症候群または肝転移の場合は≤3 x UNL;

• -肝転移がない場合はAST / ALT <2.5 x UNL、または肝転移がある場合は<5 x UNL。

  14.腎機能：クレアチニン≤1.5 x UNL。 クレアチニン > 1.5 x UNL の場合、クレアチニンクリアランスは 50 mL/分以上でなければなりません (Cockroft または MDRD または CKD-epi) 15。 凝固：

• 国際正規化比率 (INR) ≤ 1.5 ;

• -プロトロンビン比（PR）≤1.5 x UNL。 16. -研究固有の手順の前にインフォームドコンセントフォームに署名した患者 17. 治験責任医師によると、研究要件を遵守できる患者 18. 国民健康保険に加入している患者 19. -女性被験者は、研究中およびオシメルチニブの中止後2か月間、非常に効果的な避妊手段を使用する必要があります（非常に効果的な避妊方法は、一貫して正しく使用された場合、失敗率が1％未満です）、妊娠検査が陰性であり、乳房ではない必要があります-出産の可能性がある場合、またはスクリーニング時に次の基準のいずれかを満たすことにより、出産の可能性がないという証拠が必要な場合は、投与開始前に摂食します。

  • -50歳以上で、すべての外因性ホルモン治療の中止後少なくとも12か月間無月経と定義される閉経後
  • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、LH および FSH レベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。
  • 子宮摘出術、両側卵巣摘出術または両側卵管摘出術による不可逆的な外科的滅菌の文書化であるが、卵管結紮ではない20. -男性被験者は、研究中およびオシメルチニブの中止後4か月間、非常に効果的なバリア避妊を喜んで使用する必要があります

除外基準:

1. 小細胞肺がん（SCLC）の組織像、またはSCLC成分を含む混合組織像の腫瘍。
2. -オシメルチニブまたは別の第3世代EGFR阻害剤による以前の治療。
3. -EGFR TKIによる以前の治療（コホート2のみ）
4. 遅滞なく全脳照射を必要とする脳の進行。
5. -脳転移に対する局所治療（神経外科または定位治療）が登録前2週間以内に行われた。
6. -研究治療中に予定されている局所脳治療。
7. -登録前4週間以内に肺野を含む放射線療法を受けた患者、または放射線療法による毒性から回復していない患者。 他のすべての身体部位（胸椎および肋骨の放射線療法を含む）については、登録前2週間以内の放射線療法、または放射線療法による毒性から回復していない人。 -登録の2週間前までの骨病変に対する緩和放射線療法は承認されています。

8. 以下の心臓基準のいずれか：

   • 平均安静補正 QT 間隔 (QTc) > 470 ミリ秒 スクリーニング クリニックの ECG マシンを使用した QTc 値
   • 安静時心電図のリズム、伝導、または形態における臨床的に重要な異常（例： 左脚ブロック、第3度心ブロック、第2度心ブロックを完了する）。
   • QTc延長のリスクまたは心不全などの不整脈イベントのリスクを高める要因、電解質異常（血清/血漿カリウム<LLN、血清/血漿マグネシウム<LLN、血清/血漿カルシウム<LLNを含む）、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、または一親等の近親者における40歳未満の原因不明の突然死、またはQT間隔を延長し、Torsades de Pointesを引き起こすことが知られている併用薬。
9. -NSCLC以外の活動性の悪性疾患。
10. -過去3年以内の以前または活動中のがん（治療された子宮頸部の上皮内がんまたは基底細胞皮膚がんを除く）。
11. その他の進行中の抗がん治療（ホルモン療法を含む）。
12. 大手術（例： 胸腔内、腹腔内または骨盤内）登録前の4週間の間に、またはそのような処置の副作用から回復していない患者。
13. -現在の重度の感染症または38.5°Cを超える発熱、またはその他の病理の証拠、有機的または神経学的機能の低下、疑いのある疾患につながる身体検査または臨床検査の結果、または研究治療の使用を禁忌とする状態、プロトコールの条件に対する患者のコンプライアンスを損なったり、治療に関連する合併症のリスクにさらされる可能性があります。
14. 臨床的に重要な心臓病 (例: アクティブ）：含める前の6か月の脳卒中または心筋梗塞、不安定狭心症、ニューヨーク心臓協会（NYHA）のパラメータによるうっ血性心不全グレード> II、または研究中に特定の治療を必要とする心不整脈は、研究のコンプライアンスを妨げる可能性がありますまたは治療によって制御されていません。

15. -制御されていない高血圧および活動的な出血素因を含む、重度または制御されていない全身性疾患の証拠。研究者の意見では、患者が試験に参加することは望ましくない、またはプロトコルへの準拠を危険にさらす、またはB型肝炎、肝炎を含む活動的な感染Cおよびヒト免疫不全ウイルス（HIV）。活動性感染症には、感染症の治療を受けているすべての患者が含まれます。 解決済みまたは慢性のHBV感染の参加者は、次の場合に適格です。

    • HBsAgが陰性でB型肝炎コア抗体[抗HBc IgG]が陽性または
    • HBsAg 陽性、HBeAg 陰性であるが、6 か月以上の間、トランスアミナーゼレベルが ULN 未満であり、HBV DNA レベルが 2000 IU/mL 未満である (すなわち、不活性キャリア状態にある)。
16. 難治性の吐き気と嘔吐、慢性胃腸疾患、処方された製品を飲み込めない、またはオシメルチニブの十分な吸収を妨げる重大な腸切除の既往
17. -オシメルチニブの活性または不活性賦形剤、またはオシメルチニブと同様の化学構造またはクラスを持つ薬物に対する過敏症の病歴。
18. -現在、CYP3A4の強力な誘導物質であることが知られている薬またはハーブサプリメントを服用している（または研究治療の最初の投与を受ける少なくとも3週間前に使用を中止できない）（付録2を参照）。 すべての患者は、CYP3A4 に対する誘導効果が知られている医薬品、ハーブサプリメント、および/または食物の摂取の併用を避けるようにしなければなりません。
19. -間質性肺疾患、薬物誘発性間質性肺疾患、ステロイド治療を必要とする放射線肺炎の過去の病歴、または臨床的にアクティブな間質性肺疾患の証拠。
20. 法的保護を受けている患者、または意思表示ができない患者。
21. -研究要件の完全な理解を妨げる欠乏症の患者。
22. -この研究または別の臨床試験にすでに含まれ、治療を受けている患者（サンプルのみからなる生物学的試験を除く）。
23. -研究の計画および/または実施への関与（治験責任医師のスタッフおよび/または研究サイトのスタッフの両方に適用されます）。