Studio di Osimertinib in pazienti con carcinoma polmonare con metastasi cerebrali o leptomeningee con mutazione EGFR (ORBITAL)

Criterio di inclusione:

1. Paziente con NSCLC (diagnosi istologica o citologica) stadio IV (ottava edizione UICC TNM, 2017).
2. Pazienti con metastasi cerebrali e/o leptomeningee. Per la coorte 1, la diagnosi di metastasi leptomeningee richiede o 1) il rilevamento della cellula cancerosa o della mutazione dell'EGFR nel liquido cerebrospinale, o 2) la presenza di reperti sia clinici che di neuro-imaging tipici della LM, secondo i criteri EANO-ESMO.

3. Presenza di una mutazione attivante dell'EGFR. Le seguenti mutazioni sono considerate attivanti: L858R, delezioni esone 19, inserzioni esone 19, L861Q, G719X. L'inclusione di pazienti con altre mutazioni dovrebbe essere discussa caso per caso con l'IFCT.

   La presenza di co-mutazioni su un driver oncogenico deve essere discussa con l'IFCT prima dell'inclusione del paziente.

4. Test per la mutazione T790M nel DNA tumorale circolante o nel campione di tessuto tumorale alla progressione dell'ultimo trattamento ricevuto prima dell'inclusione.

5. Linee massime di trattamento antitumorale ricevute prima dell'inclusione:

   • Per la Coorte 1, i pazienti avrebbero potuto essere trattati in precedenza con un massimo di 3 linee di trattamento antitumorale.
   • Per la coorte 2, i pazienti avrebbero potuto essere trattati in precedenza con massimo 1 linea di trattamento antitumorale.

   In caso di precedente chemioterapia verrà applicato un periodo di wash-out di 28 giorni. Se c'è stata una precedente terapia con un agente sperimentale, è necessario un periodo di sospensione di cinque emivite del composto o di 3 mesi, qualunque sia il maggiore.

6. Paziente che si è ripreso da tutte le tossicità di grado ≤ 1 correlate a precedenti terapie antitumorali (CTCAE v 5.0) ad eccezione di alopecia, neuropatia correlata alla terapia con platino (dove ≤2 è consentito).

8. Presenza di almeno una lesione valutabile non precedentemente irradiata secondo RECIST 1.1. Per la coorte 2, presenza di una lesione valutabile del SNC non precedentemente irradiata secondo RECIST 1.1. La valutazione radiologica deve essere effettuata entro le tempistiche indicate.

9. Età di almeno 18 anni. 10. Performance status (PS) da 0 a 2 (ECOG) ad eccezione dei pazienti con carcinomatosi leptomeningea (coorte 1) è autorizzato un PS 3.

11. Pazienti con un'aspettativa di vita ≥ 6 settimane per la coorte 1 e ≥ 12 settimane per la coorte 2.

12. Funzione ematologica:

• Numero assoluto di neutrofili ≥ 1,5 x 109/L;
• Piastrine ≥ 100 x 109/L;

• Emoglobina ≥ 9 g/dL (sono accettate trasfusioni per mantenere o superare questo valore).

  13. Funzione epatica:

• Bilirubina totale ≤ 1,5 x UNL (limite superiore normale) o ≤ 3 x UNL in caso di sindrome di Gilbert o metastasi epatiche documentate;

• AST/ALT < 2,5 x UNL in assenza di metastasi epatiche o < 5 x UNL in caso di metastasi epatiche.

  14. Funzione renale: creatinina ≤1,5 ​​x UNL. Se creatinina > 1,5 x UNL, la clearance della creatinina deve essere ≥ 50 mL/min (Cockroft o MDRD o CKD-epi) 15. Coagulazione:

• Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5;

• Rapporto di protrombina (PR) ≤ 1,5 x UNL. 16. Paziente che ha firmato un modulo di consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio 17. Paziente in grado, secondo lo sperimentatore, di soddisfare i requisiti dello studio, 18. Paziente coperto da un'assicurazione sanitaria nazionale 19. I soggetti di sesso femminile devono utilizzare misure contraccettive altamente efficaci durante lo studio e 2 mesi dopo l'interruzione di osimertinib (metodi contraccettivi altamente efficaci hanno un tasso di fallimento <1% se usati in modo coerente e corretto) e devono avere un test di gravidanza negativo e non essere -alimentazione prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertile o deve avere prove di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:

  • Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
  • Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di LH e FSH nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione
  • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube 20. I soggetti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare una contraccezione di barriera altamente efficace durante lo studio e per 4 mesi dopo l'interruzione di osimertinib

Criteri di esclusione:

1. Istologia del carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) o tumori con istologia mista che include un componente SCLC.
2. Precedente trattamento con osimertinib o un altro inibitore dell'EGFR di terza generazione.
3. Trattamento precedente con qualsiasi EGFR TKI (solo coorte 2)
4. Progressione cerebrale che richiede radiazioni dell'intero cervello senza indugio.
5. Trattamenti locali (trattamento neurochirurgico o stereotassico) per metastasi cerebrali eseguiti meno di 2 settimane prima dell'arruolamento.
6. Trattamento cerebrale locale programmato durante il trattamento in studio.
7. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia inclusi i campi polmonari ≤ 4 settimane prima dell'arruolamento o pazienti che non si sono ripresi dalle tossicità indotte dalla radioterapia. Per tutti gli altri siti del corpo (inclusa la radioterapia sulle vertebre toraciche e sulle costole), radioterapia ≤ 2 settimane prima dell'arruolamento o che non si sono ripresi dalle tossicità indotte dalla radioterapia. È autorizzata la radioterapia palliativa per lesioni ossee ≤ 2 settimane prima dell'arruolamento.

8. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) > 470 msec utilizzando il valore QTc derivato dalla macchina dell'ECG clinico di screening
   • Eventuali anomalie clinicamente importanti nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado e blocco cardiaco di secondo grado).
   • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, anomalie elettrolitiche (inclusi: potassio sierico/plasmatico < LLN; magnesio sierico/plasmatico < LLN; calcio sierico/plasmatico < LLN), sindrome congenita del QT lungo , storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT e causare torsioni di punta.
9. Malattia maligna attiva diversa dal NSCLC.
10. Cancro precedente o attivo nei 3 anni precedenti (ad eccezione del carcinoma trattato in situ della cervice o del carcinoma cutaneo a cellule basali).
11. Altri trattamenti antitumorali in corso (compresa la terapia ormonale).
12. Chirurgia maggiore (es. intra-toracica, intra-addominale o intra-pelvica) durante le 4 settimane precedenti l'arruolamento o paziente che non si è ripreso dagli effetti collaterali di tale procedura.
13. Malattia infettiva grave attuale o febbre > 38,5°C o evidenza di qualsiasi altra patologia, degradazione delle funzioni organiche o neurologiche, risultato dell'esame fisico o dei test di laboratorio che portino a sospettare una malattia o una condizione che controindica l'uso del trattamento in studio, che può compromettere la compliance del paziente alle condizioni del protocollo o esporre a ogni possibile rischio di complicanze legate al trattamento.
14. Malattie cardiache clinicamente significative (ad es. attivo): ictus o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti l'inclusione, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di grado > II secondo i parametri della New York Heart Association (NYHA), o aritmia cardiaca che richiede un trattamento specifico durante lo studio che potrebbe interferire con la compliance allo studio o che non è controllato da un trattamento.

15. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata e diatesi emorragica attiva, che a parere dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo, o infezione attiva inclusa l'epatite B, l'epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV). L'infezione attiva includerà tutti i pazienti che ricevono un trattamento per l'infezione. I partecipanti con un'infezione da HBV risolta o cronica sono idonei se:

    • Negativo per HBsAg e positivo per l'anticorpo core dell'epatite B [anti-HBc IgG] o
    • Positivo per HBsAg, negativo per HBeAg ma per > 6 mesi ha avuto livelli di transaminasi inferiori a ULN e livelli di HBV DNA inferiori a 2000 UI/mL (cioè, sono in uno stato di portatore inattivo).
16. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di osimertinib
17. Storia di ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti attivi o inattivi di osimertinib o farmaci con struttura chimica o classe simile a osimertinib.
18. Attualmente in trattamento (o impossibilitato a interrompere l'uso almeno 3 settimane prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere forti induttori del CYP3A4 (vedere Appendice 2). Tutti i pazienti devono cercare di evitare l'uso concomitante di farmaci, integratori a base di erbe e/o l'ingestione di alimenti con noti effetti induttori sul CYP3A4.
19. Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
20. Paziente soggetto a tutela legale o che non è in grado di esprimere la propria volontà.
21. Paziente con una carenza che impedisce la completa comprensione dei requisiti dello studio.
22. Paziente che è già stato incluso e trattato in questo studio o in un altro studio clinico (ad eccezione degli studi biologici che consistono solo nel prelievo di campioni).
23. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale dello sperimentatore che/o al personale presso il sito dello studio).