Badanie ozymertynibu u pacjentów z rakiem płuca z przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych z mutacją EGFR (ORBITAL)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent z NSCLC (diagnoza histologiczna lub cytologiczna) w stadium IV (8th UICC TNM edition, 2017).
2. Pacjenci z przerzutami do mózgu i/lub opon mózgowych. W przypadku kohorty 1 rozpoznanie przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych wymaga albo 1) wykrycia komórki nowotworowej lub mutacji EGFR w płynie mózgowo-rdzeniowym, albo 2) obecności objawów klinicznych i neuroobrazowych typowych dla LM, zgodnie z kryteriami EANO-ESMO.

3. Obecność aktywującej mutacji EGFR. Za aktywujące uważa się następujące mutacje: L858R, delecje eksonu 19, insercje eksonu 19, L861Q, G719X. Włączenie pacjentów z innymi mutacjami powinno być indywidualnie omawiane z IFCT.

   Przed włączeniem pacjenta do IFCT należy omówić obecność mutacji w onkogennym sterowniku.

4. Badanie mutacji T790M w krążącym DNA nowotworu lub próbce tkanki guza podczas progresji ostatniego leczenia otrzymanego przed włączeniem.

5. Maksymalne linie leczenia przeciwnowotworowego otrzymane przed włączeniem:

   • W przypadku Kohorty 1 pacjenci mogli być wcześniej leczeni maksymalnie 3 liniami leczenia przeciwnowotworowego.
   • W przypadku kohorty 2 pacjenci mogli być wcześniej leczeni maksymalnie 1 linią leczenia przeciwnowotworowego.

   W przypadku wcześniejszej chemioterapii zastosowany zostanie okres wypłukiwania wynoszący 28 dni. Jeśli była jakakolwiek wcześniejsza terapia badanym środkiem, potrzebny jest okres wymywania wynoszący pięć okresów półtrwania związku lub 3 miesiące, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.

6. Pacjent, który wyleczył się ze wszystkich toksyczności stopnia ≤ 1 związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi (CTCAE v 5.0) z wyjątkiem łysienia, neuropatii związanej z terapią platyną (gdzie dopuszczalne jest ≤2).

8. Obecność co najmniej jednej nadającej się do oceny zmiany, która nie była wcześniej naświetlana zgodnie z RECIST 1.1. Dla kohorty 2 obecność jednej możliwej do oceny zmiany w OUN, która nie była wcześniej napromieniana zgodnie z RECIST 1.1. Ocenę radiologiczną należy przeprowadzić we wskazanych ramach czasowych.

9. Wiek co najmniej 18 lat. 10. Stan sprawności (PS) od 0 do 2 (ECOG), z wyjątkiem pacjentów z rakiem opon mózgowo-rdzeniowych (kohorta 1), dopuszczono PS 3.

11. Pacjent z oczekiwaną długością życia ≥ 6 tygodni dla kohorty 1 i ≥ 12 tygodni dla kohorty 2.

12. Funkcja hematologiczna:

• Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 109/l;
• płytki krwi ≥ 100 x 109/l;

• Hemoglobina ≥ 9 g/dl (dopuszczalne są transfuzje w celu utrzymania lub przekroczenia tej wartości).

  13. Czynność wątroby:

• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x UNL (górna granica normy) lub ≤ 3 x UNL w przypadku udokumentowanego zespołu Gilberta lub przerzutów do wątroby;

• AST/ALT < 2,5 x UNL w przypadku braku przerzutów do wątroby lub < 5 x UNL w przypadku przerzutów do wątroby.

  14. Czynność nerek: Kreatynina ≤1,5 ​​x UNL. Jeśli kreatynina > 1,5 x UNL, klirens kreatyniny musi wynosić ≥ 50 ml/min (Cockroft lub MDRD lub CKD-epi) 15. Koagulacja:

• międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5;

• Współczynnik protrombiny (PR) ≤ 1,5 x UNL. 16. Pacjent, który podpisał formularz świadomej zgody przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem 17. Pacjent zdolny, zdaniem badacza, do spełnienia wymogów badania, 18. Pacjent objęty państwowym ubezpieczeniem zdrowotnym 19. Kobiety powinny stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas badania i 2 miesiące po odstawieniu ozymertynibu (wysoce skuteczne metody antykoncepcji mają wskaźnik niepowodzeń < 1%, gdy są stosowane konsekwentnie i prawidłowo), a także muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego i nie mogą być piersiami. -karmienie przed rozpoczęciem dawkowania, jeśli jest w stanie zajść w ciążę lub musi mieć dowód na to, że nie może zajść w ciążę poprzez spełnienie jednego z następujących kryteriów podczas badania przesiewowego:

  • Okres pomenopauzalny definiowany jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych
  • Kobiety w wieku poniżej 50 lat zostałyby uznane za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami, a poziomy LH i FSH były w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji
  • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów 20. Mężczyźni powinni być chętni do stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji mechanicznej podczas badania i przez 4 miesiące po odstawieniu ozymertynibu

Kryteria wyłączenia:

1. Histologia drobnokomórkowego raka płuca (SCLC) lub guzy o mieszanej histologii, w tym komponent SCLC.
2. Wcześniejsze leczenie ozymertynibem lub innym inhibitorem EGFR 3. generacji.
3. Wcześniejsze leczenie dowolnym TKI EGFR (tylko kohorta 2)
4. Progresja mózgu wymagająca natychmiastowego naświetlania całego mózgu.
5. Leczenie miejscowe (leczenie neurochirurgiczne lub stereotaktyczne) przerzutów do mózgu wykonane mniej niż 2 tygodnie przed włączeniem.
6. Miejscowe leczenie mózgu zaplanowane na czas badania.
7. Pacjent, który otrzymał radioterapię, w tym pola płucne ≤ 4 tygodnie przed włączeniem do badania lub pacjent, który nie wyzdrowiał po toksyczności wywołanej radioterapią. W przypadku wszystkich innych miejsc na ciele (w tym radioterapii kręgów piersiowych i żeber), radioterapii ≤ 2 tygodnie przed włączeniem lub pacjentów, którzy nie wyzdrowieli po toksyczności wywołanej radioterapią. Radioterapia paliatywna zmian kostnych ≤ 2 tygodnie przed rejestracją.

8. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

   • Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) > 470 ms na podstawie klinicznego badania przesiewowego EKG Wartość QTc obliczona maszynowo
   • Wszelkie klinicznie istotne nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca trzeciego stopnia i blok serca drugiego stopnia).
   • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, zaburzenia elektrolitowe (w tym: stężenie potasu w surowicy/osoczu < DGN; stężenie magnezu w surowicy/osoczu < DGN; stężenie wapnia w surowicy/osoczu < DGN), wrodzony zespół wydłużonego QT , wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego odstępu QT lub niewyjaśnionej nagłej śmierci w wieku poniżej 40 lat u krewnych pierwszego stopnia lub jednoczesne przyjmowanie leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT i powodują częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes.
9. Aktywna choroba nowotworowa inna niż NSCLC.
10. Przebyty lub aktywny rak w ciągu ostatnich 3 lat (z wyjątkiem leczonego raka in situ szyjki macicy lub raka podstawnokomórkowego skóry).
11. Inne trwające leczenie przeciwnowotworowe (w tym terapia hormonalna).
12. Poważna operacja (np. do klatki piersiowej, do jamy brzusznej lub do miednicy) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub pacjent, który nie wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiej procedury.
13. Obecna ciężka choroba zakaźna lub gorączka > 38,5°C lub dowód jakiejkolwiek innej patologii, degradacji funkcji organicznych lub neurologicznych, wynik badania przedmiotowego lub badań laboratoryjnych prowadzący do podejrzenia choroby lub stanu przeciwwskazającego do stosowania badanego leku, który może utrudnić przestrzeganie przez pacjenta warunków protokołu lub narazić na ewentualne ryzyko powikłań związanych z leczeniem.
14. Klinicznie istotna choroba serca (np. aktywny): udar mózgu lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem, niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca stopnia > II według parametrów New York Heart Association (NYHA) lub arytmia serca wymagająca specjalnego leczenia podczas badania, która może zakłócać zgodność badania lub które nie są kontrolowane przez leczenie.

15. Jakiekolwiek objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego i czynnych skaz krwotocznych, które w opinii badacza czynią niepożądanym udział pacjenta w badaniu lub które zagrażałyby przestrzeganiu protokołu, lub czynna infekcja, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B, zapalenie wątroby C i ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV). Aktywna infekcja obejmuje wszystkich pacjentów otrzymujących leczenie z powodu infekcji. Uczestnicy z ustaloną lub przewlekłą infekcją HBV kwalifikują się, jeśli:

    • Ujemny w kierunku HBsAg i dodatni w kierunku przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc IgG] lub
    • Dodatni w kierunku HBsAg, ujemny w kierunku HBeAg, ale od ponad 6 miesięcy poziom transaminaz poniżej GGN i poziom DNA HBV poniżej 2000 IU/ml (tj. są w stanie nieaktywnego nosiciela).
16. Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, niezdolność do połknięcia przygotowanego produktu lub przebyta znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie ozymertynibu
17. Historia nadwrażliwości na którąkolwiek z aktywnych lub nieaktywnych substancji pomocniczych ozymertynibu lub leków o podobnej budowie chemicznej lub klasie do ozymertynibu.
18. Obecnie otrzymują (lub nie mogą przestać stosować co najmniej 3 tygodnie przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku) leki lub suplementy ziołowe, o których wiadomo, że są silnymi induktorami CYP3A4 (patrz Załącznik 2). Wszyscy pacjenci muszą starać się unikać jednoczesnego stosowania jakichkolwiek leków, suplementów ziołowych i (lub) spożywania pokarmów o znanym działaniu indukującym CYP3A4.
19. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc.
20. Pacjent podlegający ochronie prawnej lub nie mogący wyrazić swojej woli.
21. Pacjent z niedoborem uniemożliwiającym pełne zrozumienie wymagań badania.
22. Pacjent, który został już włączony i leczony w tym badaniu lub w innym badaniu klinicznym (z wyjątkiem badań biologicznych polegających wyłącznie na pobraniu próbek).
23. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu badacza, jak i personelu ośrodka badawczego).