Az osimertinib vizsgálata agyi rákos vagy EGFR-mutációval járó leptomeningeális metasztázisos tüdőrákos betegeknél (ORBITAL)

Bevételi kritériumok:

1. NSCLC (szövettani vagy citológiai diagnózis) IV. stádiumú beteg (8. UICC TNM kiadás, 2017).
2. Agyi és/vagy leptomeningeális metasztázisokkal rendelkező betegek. Az 1. kohorsz esetében a leptomeningealis metasztázis diagnosztizálásához vagy 1) szükséges a rákos sejt vagy az EGFR mutáció kimutatása a CSF-ben, vagy 2) az LM-re jellemző klinikai és neuro-képalkotó leletek jelenléte az EANO-ESMO kritériumok szerint.

3. Aktiváló EGFR mutáció jelenléte. A következő mutációkat tekintjük aktiválónak: L858R, 19. exon deléciók, 19. exon inszerciók, L861Q, G719X. Az egyéb mutációkkal rendelkező betegek bevonását eseti alapon meg kell beszélni az IFCT-vel.

   A beteg bevonása előtt meg kell beszélni az IFCT-vel az onkogén meghajtón lévő komutációk jelenlétét.

4. A T790M mutáció vizsgálata keringő tumor DNS-ben vagy tumorszövet-mintában a progresszió során a felvétel előtti utolsó kezelés során.

5. A felvétel előtt kapott rákellenes kezelés maximális száma:

   • Az 1. kohorsz esetében a betegeket korábban legfeljebb 3 sor rákellenes kezeléssel lehetett volna kezelni.
   • A 2. kohorsz esetében a betegeket korábban legfeljebb 1 rákellenes kezelési sorral lehetett volna kezelni.

   Korábbi kemoterápia esetén 28 napos kimosási időszakot kell alkalmazni. Ha volt korábban valamilyen vizsgálati szerrel végzett kezelés, akkor a vegyület öt felezési idejű vagy 3 hónapos kimosási periódusára van szükség, attól függően, hogy melyik a nagyobb.

6. A korábbi rákellenes kezelésekkel kapcsolatos összes ≤ 1. fokozatú toxicitásból felépült beteg (CTCAE v 5.0), kivéve az alopeciát, a platinaterápiával összefüggő neuropátiát (ahol ≤2 megengedett).

8. Legalább egy értékelhető, korábban a RECIST 1.1 szerint nem besugárzott lézió jelenléte. A 2. kohorsz esetében egy korábban nem besugárzott központi idegrendszeri lézió jelenléte a RECIST 1.1 szerint. A radiológiai értékelést a megadott határidőn belül kell elvégezni.

9. Legalább 18 éves kor. 10. Teljesítményállapot (PS) 0–2 (ECOG), kivéve a leptomeningealis carcinomatosisban szenvedő betegeket (1. kohorsz), a PS 3 engedélyezett.

11. Beteg, akinek a várható élettartama ≥ 6 hét az 1. kohorszban és ≥ 12 hét a 2. kohorszban.

12. Hematológiai funkció:

• A neutrofilek abszolút száma ≥ 1,5 x 109/L;
• Vérlemezkék ≥ 100 x 109/L;

• Hemoglobin ≥ 9 g/dl (ezt az értéket fenntartó vagy meghaladó transzfúziót elfogadunk).

  13. Májfunkció:

• Összes bilirubin ≤ 1,5 x UNL (normál felső határa) vagy ≤ 3 x UNL dokumentált Gilbert-szindróma vagy májmetasztázisok esetén;

• AST / ALT < 2,5 x UNL, ha nincs májmetasztázis, vagy < 5 x UNL májmetasztázis esetén.

  14. Vesefunkció: Kreatinin ≤1,5 ​​x UNL. Ha a kreatinin > 1,5 x UNL, a kreatinin clearance-nek ≥ 50 ml/percnek kell lennie (Cockroft vagy MDRD vagy CKD-epi) 15. Alvadás:

• Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5;

• Prothrombin Ratio (PR) ≤ 1,5 x UNL. 16. A beteg, aki aláírt egy tájékozott beleegyező nyilatkozatot bármely vizsgálatspecifikus eljárás előtt 17. A vizsgáló szerint a vizsgálati követelményeknek megfelelni tudó beteg, 18. Országos egészségbiztosítási fedezettel rendelkező beteg 19. A női alanyoknak rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a vizsgálat során és 2 hónappal az osimertinib abbahagyása után (a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek kudarcai kevesebb, mint 1%, ha következetesen és helyesen alkalmazzák őket), és negatív terhességi tesztet kell végezniük, és nem kell szopniuk. - etetés az adagolás megkezdése előtt, ha fogamzóképes vagy, ha a szűrés során a következő kritériumok egyikének teljesítésével bizonyítani kell, hogy nem fogamzóképes:

  • Posztmenopauzás: 50 év feletti életkor és legalább 12 hónapig amenorrhoeás az összes exogén hormonális kezelés abbahagyását követően
  • Az 50 év alatti nőket akkor tekintik posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és az LH- és FSH-szint a posztmenopauzás tartományban van az intézményben.
  • Irreverzibilis sebészeti sterilizáció dokumentálása méheltávolítással, kétoldali peteeltávolítással vagy bilaterális salpingectomiával, de nem petevezeték lekötéssel 20. A férfi alanyoknak késznek kell lenniük arra, hogy nagyon hatékony fogamzásgátlást alkalmazzanak a vizsgálat során és az osimertinib-kezelés abbahagyása után 4 hónapig

Kizárási kritériumok:

1. Kissejtes tüdőrák szövettan (SCLC) vagy SCLC komponenst tartalmazó vegyes szövettani daganatok.
2. Korábbi kezelés osimertinibbel vagy más 3. generációs EGFR-gátlóval.
3. Korábbi kezelés bármely EGFR TKI-vel (csak a 2. kohorsz)
4. Az agy progressziója, amely késedelem nélkül teljes agyi besugárzást igényel.
5. Az agyi metasztázisok helyi kezelését (idegsebészeti vagy sztereotaxiás kezelés) a felvétel előtt kevesebb mint 2 héttel végezték.
6. A vizsgálati kezelés során tervezett helyi agyi kezelés.
7. Beteg, aki a felvétel előtt ≤ 4 héttel sugárkezelésben részesült, beleértve a tüdőmezőket, vagy olyan beteg, aki nem gyógyult meg a sugárterápia által kiváltott toxicitásokból. Az összes többi testterületen (beleértve a mellkasi csigolyák és a bordák sugárkezelését is) sugárkezelés ≤ 2 héttel a felvétel előtt, vagy akik nem gyógyultak meg a sugárterápia által kiváltott toxicitásból. A csontsérülések palliatív sugárterápiája ≤ 2 héttel a felvétel előtt engedélyezett.

8. A következő szívkritériumok bármelyike:

   • Átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTc) > 470 msec a szűrőklinika EKG-gépéből származó QTc-érték használatával
   • Bármilyen klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában (pl. teljes bal oldali köteg ágblokk, harmadfokú szívblokk és másodfokú szívblokk).
   • Bármely olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például szívelégtelenség, elektrolit-rendellenességek (beleértve: szérum/plazma kálium < LLN; szérum/plazma kálium < LLN; szérum/plazma kalcium < LLN), veleszületett hosszú QT szindróma , a családban előfordult hosszú QT-szindróma vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál első fokú rokonoknál, vagy bármely egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, amelyről ismert, hogy meghosszabbítja a QT-intervallumot és Torsades de Pointes-t okoz.
9. Aktív rosszindulatú betegség, kivéve az NSCLC-t.
10. Korábbi vagy aktív rák az elmúlt 3 évben (kivéve a kezelt in situ méhnyakrákot vagy a bazálissejtes bőrrákot).
11. Mások folyamatban lévő rákellenes kezelések (beleértve a hormonterápiát).
12. Nagy műtétek (pl. intrathoracalis, intraabdominalis vagy intra-medencei) a felvételt megelőző 4 hétben, vagy olyan betegnél, aki nem gyógyult fel az ilyen beavatkozások mellékhatásaiból.
13. Jelenlegi súlyos fertőző betegség vagy 38,5°C feletti láz, vagy egyéb patológiára utaló bizonyíték, az organikus vagy neurológiai funkciók leépülése, a fizikális vizsgálat vagy laboratóriumi vizsgálatok eredménye, amely betegség gyanújához vezet, vagy olyan állapot, amely ellenjavallt a vizsgálati kezelés alkalmazását, ronthatja a beteg protokoll feltételeinek való megfelelését, vagy a kezeléssel kapcsolatos szövődmények bármilyen lehetséges kockázatának teheti ki.
14. Klinikailag jelentős szívbetegség (pl. aktív): stroke vagy szívinfarktus a felvételt megelőző 6 hónapban, instabil angina, pangásos szívelégtelenség > II fokozat a New York Heart Association (NYHA) paraméterei szerint, vagy olyan szívritmuszavar, amely a vizsgálat során specifikus kezelést igényel, és amely befolyásolhatja a vizsgálati megfelelést. vagy amely nem szabályozható kezeléssel.

15. Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségekre utaló bármely bizonyíték, beleértve a nem kontrollált magas vérnyomást és az aktív vérzéses diatézist, amely a vizsgáló véleménye szerint nem kívánatos a beteg számára a vizsgálatban való részvételt, vagy amely veszélyeztetné a protokoll betartását, vagy aktív fertőzés, beleértve a hepatitis B-t, hepatitist. C és humán immundeficiencia vírus (HIV). Az aktív fertőzés minden olyan beteget magában foglal, aki fertőzés miatt kezelésben részesül. A megoldott vagy krónikus HBV fertőzésben szenvedő résztvevők jogosultak, ha:

    • Negatív a HBsAg-re és pozitív a hepatitis B magantitestre [anti-HBc IgG] vagy
    • Pozitív a HBsAg-ra, negatív a HBeAg-re, de több mint 6 hónapja a transzamináz szintje ULN alatti, a HBV DNS-szintje pedig 2000 NE/ml alatt volt (azaz inaktív hordozó állapotban vannak).
16. Refrakter hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek, a készítmény lenyelésének képtelensége vagy korábbi jelentős bélreszekció, amely kizárná az osimertinib megfelelő felszívódását
17. Az osimertinib bármely aktív vagy inaktív segédanyagával vagy az osimertinibhez hasonló kémiai szerkezetű vagy osztályú gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység anamnézisében.
18. Jelenleg olyan gyógyszereket vagy gyógynövény-kiegészítőket kap (vagy nem tudja abbahagyni a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 3 héttel), amelyekről ismert, hogy erős CYP3A4 induktorok (lásd a 2. mellékletet). Minden betegnek meg kell próbálnia elkerülni bármilyen gyógyszer, gyógynövény-kiegészítők egyidejű használatát és/vagy olyan élelmiszerek lenyelését, amelyek ismerten induktor hatásúak a CYP3A4-re.
19. Intersticiális tüdőbetegség, gyógyszer által kiváltott intersticiális tüdőbetegség, szteroid kezelést igénylő sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, vagy klinikailag aktív intersticiális tüdőbetegség bármely bizonyítéka.
20. Beteg, aki jogi védelem alatt áll, vagy aki nem tudja kifejezni akaratát.
21. Olyan hiányos beteg, aki nem tudja teljes mértékben megérteni a vizsgálati követelményeket.
22. Olyan beteg, akit már bevontak és kezeltek ebben a vizsgálatban vagy egy másik klinikai vizsgálatban (kivéve a kizárólag mintavételből álló biológiai vizsgálatokat).
23. A vizsgálat tervezésében és/vagy lefolytatásában való részvétel (mind a vizsgáló személyzetre, mind a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre vonatkozik).