Изучение осимертиниба у пациентов с раком легкого с метастазами в головной мозг или лептоменингеальными метастазами с мутацией EGFR (ORBITAL)

Критерии включения:

1. Пациент с НМРЛ (гистологический или цитологический диагноз) IV стадии (8-е издание UICC TNM, 2017 г.).
2. Пациенты с метастазами в головной мозг и/или лептоменингеальные метастазы. Для когорты 1 диагноз лептоменингеального метастаза требует либо 1) обнаружения раковых клеток или мутации EGFR в спинномозговой жидкости, либо 2) наличия как клинических, так и нейровизуализационных признаков, типичных для лейомиосаркомы, в соответствии с критериями EANO-ESMO.

3. Наличие активирующей мутации EGFR. Активирующими считаются следующие мутации: L858R, делеции экзона 19, вставки экзона 19, L861Q, G719X. Включение пациентов с другими мутациями должно обсуждаться в каждом конкретном случае с IFCT.

   Наличие комутаций онкогенного драйвера следует обсудить с IFCT до включения пациента.

4. Тестирование мутации T790M в циркулирующей опухолевой ДНК или образце опухолевой ткани при прогрессировании последнего лечения, полученного перед включением.

5. Максимальные линии противоракового лечения, полученные до включения:

   • В когорте 1 пациенты могли ранее пройти максимум 3 линии противораковой терапии.
   • Для когорты 2 пациенты могли ранее пройти максимум 1 линию противоракового лечения.

   В случае предыдущей химиотерапии будет применяться период вымывания 28 дней. Если ранее проводилась терапия исследуемым агентом, необходим период вымывания, равный пяти периодам полувыведения соединения или 3 месяцам, в зависимости от того, что больше.

6. Пациент, выздоровевший от всех видов токсичности ≤ 1 степени, связанных с предыдущей противоопухолевой терапией (CTCAE v 5.0), за исключением алопеции, нейропатии, связанной с терапией платиной (где допускается ≤2).

8. Наличие по крайней мере одного оцениваемого поражения, ранее не облученного в соответствии с RECIST 1.1. Для когорты 2 наличие одного подлежащего оценке поражения ЦНС, ранее не облученного в соответствии с RECIST 1.1. Радиологическая оценка должна быть выполнена в указанные сроки.

9. Возраст не моложе 18 лет. 10. Общий статус (PS) от 0 до 2 (ECOG), за исключением пациентов с лептоменингеальным карциноматозом (группа 1), разрешен PS 3.

11. Пациент с ожидаемой продолжительностью жизни ≥ 6 недель для группы 1 и ≥ 12 недель для группы 2.

12. Гематологическая функция:

• Абсолютное число нейтрофилов ≥ 1,5 х 109/л;
• Тромбоциты ≥ 100 x 109/л;

• Гемоглобин ≥ 9 г/дл (допускаются переливания для поддержания или превышения этого значения).

  13. Функция печени:

• Общий билирубин ≤ 1,5 x UNL (верхний предел нормы) или ≤ 3 x UNL в случае подтвержденного синдрома Жильбера или метастазов в печень;

• АСТ/АЛТ < 2,5 x UNL при отсутствии метастазов в печени или < 5 x UNL в случае метастазов в печень.

  14. Функция почек: креатинин ≤1,5 ​​x UNL. Если креатинин > 1,5 x UNL, клиренс креатинина должен быть ≥ 50 мл/мин (Cockroft или MDRD или CKD-epi) 15. Коагуляция:

• Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5;

• Протромбиновый коэффициент (PR) ≤ 1,5 x UNL. 16. Пациент, подписавший форму информированного согласия до какой-либо конкретной процедуры исследования 17. Пациент, способный, по мнению исследователя, соответствовать требованиям исследования, 18. Пациент, застрахованный по национальному медицинскому страхованию 19. Субъекты женского пола должны использовать высокоэффективные меры контрацепции во время исследования и через 2 месяца после прекращения приема осимертиниба (высокоэффективные методы контрацепции имеют частоту неудач < 1% при постоянном и правильном использовании), и должны иметь отрицательный тест на беременность и не иметь груди. - кормление до начала дозирования при наличии детородного потенциала или при наличии признаков недетородного потенциала при выполнении одного из следующих критериев при скрининге:

  • Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
  • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровни ЛГ и ФСГ находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения.
  • Документация необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб 20. Субъекты мужского пола должны быть готовы использовать высокоэффективную барьерную контрацепцию во время исследования и в течение 4 месяцев после прекращения приема осимертиниба.

Критерий исключения:

1. Гистология мелкоклеточного рака легкого (SCLC) или опухоли со смешанной гистологией, включающей компонент SCLC.
2. Предшествующее лечение осимертинибом или другим ингибитором EGFR 3-го поколения.
3. Предшествующее лечение любым ИТК EGFR (только когорта 2)
4. Прогрессирование мозга требует немедленного облучения всего мозга.
5. Местное лечение (нейрохирургическое или стереотаксическое лечение) метастазов в головной мозг проводилось менее чем за 2 недели до включения в исследование.
6. Местное лечение головного мозга, запланированное во время исследуемого лечения.
7. Пациент, получивший лучевую терапию, включая легочные поля, ≤ 4 недель до включения в исследование, или пациент, который не оправился от токсичности, вызванной лучевой терапией. Для всех других участков тела (включая лучевую терапию грудных позвонков и ребер) лучевая терапия ≤ 2 недель до включения или те, кто не оправился от токсичности, вызванной лучевой терапией. Разрешена паллиативная лучевая терапия при поражениях костей ≤ 2 недель до включения в исследование.

8. Любой из следующих сердечных критериев:

   • Среднее значение скорректированного интервала QT в покое (QTc) > 470 мс с использованием значения QTc, полученного с помощью аппарата ЭКГ в скрининговой клинике.
   • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени и блокада сердца второй степени).
   • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, нарушения электролитного баланса (включая: уровень калия в сыворотке/плазме < НГН; уровень магния в сыворотке/плазме < НГН; уровень кальция в сыворотке/плазме < НГН), врожденный синдром удлиненного интервала QT. Семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или любое сопутствующее лечение, известное как удлинение интервала QT и вызывающее пируэтную желудочковую тахикардию.
9. Активное злокачественное заболевание, отличное от НМРЛ.
10. Предыдущий или активный рак в течение предшествующих 3 лет (за исключением леченной карциномы in situ шейки матки или базальноклеточного рака кожи).
11. Другие продолжающееся противораковое лечение (включая гормональную терапию).
12. Серьезная хирургия (например, внутригрудной, внутрибрюшной или внутритазовой) в течение 4 недель до регистрации или у пациента, который не оправился от побочных эффектов такой процедуры.
13. Текущее тяжелое инфекционное заболевание или лихорадка > 38,5°C или признаки любой другой патологии, деградации органических или неврологических функций, результаты медицинского осмотра или лабораторных анализов, ведущие к подозрению на заболевание или состояние, противопоказывающее использование исследуемого лечения, которое может ухудшить соблюдение пациентом условий протокола или подвергнуть какому-либо возможному риску осложнений, связанных с лечением.
14. Клинически значимое заболевание сердца (например, активный): инсульт или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность степени > II в соответствии с параметрами Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или сердечная аритмия, требующая специального лечения во время исследования, что может повлиять на соблюдение режима исследования. или которые не контролируются лечением.

15. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую артериальную гипертензию и активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола, или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит C и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Активная инфекция будет включать всех пациентов, получающих лечение от инфекции. Участники с разрешенной или хронической инфекцией HBV имеют право на участие, если они:

    • Отрицательный на HBsAg и положительный на ядерное антитело к гепатиту В [анти-HBc IgG] или
    • Положительный результат на HBsAg, отрицательный результат на HBeAg, но в течение > 6 месяцев уровень трансаминаз ниже ВГН и уровень ДНК ВГВ ниже 2000 МЕ/мл (т. е. находится в состоянии неактивного носительства).
16. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, неспособность проглотить лекарственный препарат или предшествующая резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию осимертиниба.
17. История гиперчувствительности к любому из активных или неактивных вспомогательных веществ осимертиниба или препаратов с химической структурой или классом, аналогичным осимертинибу.
18. В настоящее время принимает (или не может прекратить прием по крайней мере за 3 недели до получения первой дозы исследуемого препарата) лекарства или растительные добавки, которые, как известно, являются сильными индукторами CYP3A4 (см. Приложение 2). Все пациенты должны стараться избегать одновременного приема любых лекарств, растительных добавок и/или приема пищи с известными индукторными эффектами на CYP3A4.
19. Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, лекарственное интерстициальное заболевание легких, лучевой пневмонит, требующий лечения стероидами, или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания легких.
20. Больной, подлежащий правовой защите или не имеющий возможности выразить свою волю.
21. Пациент с недостатком, препятствующим полному пониманию требований исследования.
22. Пациент, уже включенный и пролеченный в этом исследовании или в другом клиническом испытании (за исключением биологических испытаний, состоящих только из взятия образцов).
23. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу исследователей, так и к персоналу в исследовательском центре).