Undersøgelse af Osimertinib hos patienter med lungekræft med hjerne- eller leptomeningeale metastaser med EGFR-mutation (ORBITAL)

Inklusionskriterier:

1. Patient med NSCLC (histologisk eller cytologisk diagnose) stadium IV (8. UICC TNM-udgave, 2017).
2. Patienter med hjerne- og/eller leptomeningeale metastaser. For kohorte 1 kræver diagnosen leptomeningeal metastase enten 1) påvisning af cancercelle- eller EGFR-mutation i CSF eller 2) tilstedeværelse af både kliniske og neuro-imaging fund, der er typiske for LM, ifølge EANO-ESMO kriterier.

3. Tilstedeværelse af en aktiverende EGFR-mutation. Følgende mutationer anses for at være aktiverende: L858R, exon 19-deletioner, exon 19-insertioner, L861Q, G719X. Inklusionen af ​​patienter med andre mutationer bør diskuteres fra sag til sag med IFCT.

   Tilstedeværelsen af ​​kommutationer på en onkogen driver bør diskuteres med IFCT før inklusion af patienten.

4. Testning for T790M-mutation i cirkulerende tumor-DNA eller tumorvævsprøve ved progression på den sidste behandling modtaget før inklusion.

5. Maksimalt antal behandlinger mod kræft modtaget før inklusion:

   • For kohorte 1 kunne patienterne tidligere have været behandlet med maksimalt 3 linier af anti-cancer behandling.
   • For kohorte 2 kunne patienterne tidligere have været behandlet med maksimalt 1 linie af anti-cancer behandling.

   Ved tidligere kemoterapi anvendes en udvaskningsperiode på 28 dage. Hvis der tidligere har været behandling med et forsøgsmiddel, er det nødvendigt med en udvaskningsperiode på fem halveringstider af forbindelsen eller 3 måneder, alt efter hvad der er størst.

6. Patient, der er kommet sig over alle grad ≤ 1-toksiciteter relateret til tidligere anticancerbehandlinger (CTCAE v 5.0) undtagen alopeci, platinterapirelateret neuropati (hvor ≤2 er tilladt).

8. Tilstedeværelse af mindst én evaluerbar læsion, der ikke tidligere er bestrålet i henhold til RECIST 1.1. For kohorte 2, tilstedeværelse af én CNS-evaluerbar læsion, der ikke tidligere er bestrålet i henhold til RECIST 1.1. Den radiologiske vurdering skal foretages inden for de angivne tidslinjer.

9. Alder på mindst 18 år. 10. Ydeevnestatus (PS) 0 til 2 (ECOG) undtagen for patienter med leptomeningeal carcinomatose (kohorte 1) er en PS 3 godkendt.

11. Patient med en forventet levetid på ≥ 6 uger for kohorte 1 og ≥ 12 uger for kohorte 2.

12. Hæmatologisk funktion:

• Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L;
• Blodplader ≥ 100 x 109/L;

• Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (transfusioner for at opretholde eller overskride denne værdi accepteres).

  13. Leverfunktion:

• Total bilirubin ≤ 1,5 x UNL (Upper Normal Limit) eller ≤ 3 x UNL i tilfælde af dokumenteret Gilberts syndrom eller levermetastaser;

• ASAT/ALAT < 2,5 x UNL hvis ingen levermetastaser eller < 5 x UNL ved levermetastaser.

  14. Nyrefunktion: Kreatinin ≤1,5 ​​x UNL. Hvis kreatinin > 1,5 x UNL, skal kreatininclearance være ≥ 50 ml/min (Cockroft eller MDRD eller CKD-epi) 15. Koagulering:

• International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5;

• Protrombinforhold (PR) ≤ 1,5 x UNL. 16. Patient, der har underskrevet en informeret samtykkeformular forud for en undersøgelsesspecifik procedure 17. Patient i stand til, ifølge investigator, at overholde undersøgelseskrav, 18. Patient dækket af en national sygesikring 19. Kvindelige forsøgspersoner bør bruge højeffektive præventionsforanstaltninger under undersøgelsen og 2 måneder efter seponering af osimertinib (meget effektive præventionsmetoder har en fejlrate på < 1 %, når de anvendes konsekvent og korrekt), og skal have en negativ graviditetstest og ikke være bryst - fodring før påbegyndelse af dosering, hvis den er i den fødedygtige alder eller skal have bevis for ikke-fertil potentiale ved at opfylde et af følgende kriterier ved screening:

  • Postmenopausal defineret som ældre end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger
  • Kvinder under 50 år vil blive overvejet at være postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger og med LH- og FSH-niveauer i det postmenopausale område for institutionen
  • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering 20. Mandlige forsøgspersoner bør være villige til at bruge højeffektiv barriereprævention under undersøgelsen og i 4 måneder efter seponering af osimertinib

Ekskluderingskriterier:

1. Småcellet lungecancer histologi (SCLC) eller tumorer med blandet histologi inklusive en SCLC-komponent.
2. Tidligere behandling med osimertinib eller en anden 3. generations EGFR-hæmmer.
3. Tidligere behandling med enhver EGFR TKI (kun kohorte 2)
4. Hjerneprogression, der kræver stråling fra hele hjernen uden forsinkelse.
5. Lokale behandlinger (neurokirurgisk eller stereotaktisk behandling) for hjernemetastaser udført mindre end 2 uger før indskrivning.
6. Lokal hjernebehandling planlagt under studiebehandlingen.
7. Patient, der modtog strålebehandling inklusive lungefelterne ≤ 4 uger før indskrivning eller patient, der ikke er kommet sig efter stråleterapi-induceret toksicitet. For alle andre kropssteder (inklusive strålebehandling på thoraxhvirvler og ribben), strålebehandling ≤ 2 uger før indskrivning, eller som ikke er kommet sig efter stråleterapi-induceret toksicitet. Palliativ strålebehandling af knoglelæsioner ≤ 2 uger før indskrivning er godkendt.

8. Et af følgende hjertekriterier:

   • Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek ved brug af screeningsklinikkens EKG-maskine afledt QTc-værdi
   • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG (f. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok og anden grads hjerteblok).
   • Eventuelle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom hjertesvigt, elektrolyt-abnormiteter (inklusive: Serum/plasma-kalium < LLN; Serum/plasma-magnesium < LLN; Serum/plasma-calcium < LLN), medfødt lang QT-syndrom , familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet og forårsage Torsades de Pointes.
9. Aktiv malign sygdom bortset fra NSCLC.
10. Tidligere eller aktiv cancer inden for de foregående 3 år (bortset fra behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen eller basalcellehudkræft).
11. Andre igangværende anti-kræftbehandling (inklusive hormonbehandling).
12. Større operation (f.eks. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bækken) i løbet af de 4 uger før indskrivning eller patient, som ikke er kommet sig over bivirkningerne af en sådan procedure.
13. Aktuel alvorlig infektionssygdom eller feber > 38,5°C eller tegn på enhver anden patologi, nedbrydning af organiske eller neurologiske funktioner, resultat af den fysiske undersøgelse eller laboratorieundersøgelser, der fører til mistanke om sygdom eller en tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​undersøgelsesbehandlingen, som kan forringe patientens overholdelse af protokolbetingelserne eller udsætte for enhver mulig risiko for komplikationer i forbindelse med behandlingen.
14. Klinisk signifikant hjertesygdom (f. aktiv): slagtilfælde eller myokardieinfarkt i de 6 måneder forud for inklusion, ustabil angina, kongestiv hjertesvigt grad > II i henhold til New York Heart Association (NYHA) parametre, eller hjertearytmi, der kræver specifik behandling under undersøgelsen, som kan interferere med undersøgelsens overensstemmelse eller som ikke er styret af en behandling.

15. Eventuelle tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension og aktive blødningsdiateser, som efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare, eller aktiv infektion inklusive hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV). Aktiv infektion vil omfatte alle patienter, der modtager behandling for infektion. Deltagere med en løst eller kronisk infektion HBV er kvalificerede, hvis de er:

    • Negativ for HBsAg og positiv for hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc IgG] eller
    • Positiv for HBsAg, negativ for HBeAg, men har i > 6 måneder haft transaminaseniveauer under ULN og HBV DNA-niveauer under 2000 IE/mL (dvs. er i en inaktiv bærertilstand).
16. Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af osimertinib
17. Anamnese med overfølsomhed over for et eller flere af de aktive eller inaktive hjælpestoffer i osimertinib eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som osimertinib.
18. Modtager i øjeblikket (eller ude af stand til at stoppe med at bruge mindst 3 uger før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesbehandling) medicin eller naturlægemidler, der vides at være stærke inducere af CYP3A4 (se bilag 2). Alle patienter skal forsøge at undgå samtidig brug af medicin, naturlægemidler og/eller indtagelse af fødevarer med kendte inducerende virkninger på CYP3A4.
19. Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.
20. Patient, der er underlagt retsbeskyttelse, eller som ikke er i stand til at udtrykke sin vilje.
21. Patient med en mangel, der forhindrer fuldstændig forståelse af undersøgelseskravene.
22. Patient, der allerede er blevet inkluderet og behandlet i denne undersøgelse eller i et andet klinisk forsøg (bortset fra biologiske forsøg, der kun består i at tage prøver).
23. Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både efterforskerpersonale og/eller personale på undersøgelsesstedet).