奥希替尼在伴有 EGFR 突变的脑转移或软脑膜转移的肺癌患者中的研究 (ORBITAL)

纳入标准：

1. NSCLC（组织学或细胞学诊断）IV 期患者（第 8 届 UICC TNM 版，2017 年）。
2. 患有脑和/或软脑膜转移的患者。 根据 EANO-ESMO 标准，对于队列 1，软脑膜转移的诊断需要 1）检测 CSF 中的癌细胞或 EGFR 突变，或 2）存在 LM 典型的临床和神经影像学发现。

3. 存在激活的 EGFR 突变。 以下突变被认为是激活的：L858R、外显子 19 缺失、外显子 19 插入、L861Q、G719X。 应根据具体情况与 IFCT 讨论纳入具有其他突变的患者。

   在纳入患者之前，应与 IFCT 讨论致癌驱动基因共突变的存在。

4. 检测循环肿瘤 DNA 或肿瘤组织样本中 T790M 突变在纳入前接受的最后一次治疗进展时的情况。

5. 纳入前接受的最大抗癌治疗线数：

   • 对于队列 1，患者之前可能接受过最多 3 线的抗癌治疗。
   • 对于队列 2，患者之前可能接受过最多 1 线抗癌治疗。

   如果之前接受过化疗，将应用 28 天的清除期。 如果之前有任何使用研究药物的治疗，则需要化合物的五个半衰期或 3 个月的清除期，以较长者为准。

6. 患者已从与先前抗癌治疗相关的所有 ≤ 1 级毒性（CTCAE v 5.0）中恢复，脱发、铂类治疗相关的神经病变除外（允许 ≤ 2）。

8. 存在至少一个先前未根据 RECIST 1.1 照射过的可评估病灶。 对于队列 2，根据 RECIST 1.1 存在一个先前未照射过的 CNS 可评估病灶。放射学评估必须在指定的时限内完成。

9. 年龄至少 18 岁。 10. 体能状态 (PS) 0 至 2 (ECOG)，除了患有软脑膜癌病的患者（队列 1）之外，PS 3 被授权。

11.队列 1 的预期寿命≥ 6 周，队列 2 的预期寿命≥ 12 周的患者。

12.血液功能：

• 中性粒细胞绝对数≥1.5×109/L；
• 血小板 ≥ 100 x 109/L；

• 血红蛋白 ≥ 9 g/dL（接受输血以维持或超过该值）。

  13、肝功能：

• 总胆红素 ≤ 1.5 x UNL（正常上限）或 ≤ 3 x UNL（如果有记录的吉尔伯特综合征或肝转移）；

• 如果没有肝转移，AST / ALT < 2.5 x UNL 或如果有肝转移，则 < 5 x UNL。

  14. 肾功能：肌酐≤1.5 x UNL。 如果肌酐 > 1.5 x UNL，肌酐清除率必须≥ 50 mL/min（Cockroft 或 MDRD 或 CKD-epi）15。 凝血：

• 国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 ；

• 凝血酶原比率 (PR) ≤ 1.5 x UNL。 16. 患者在任何研究特定程序之前签署了知情同意书 17. 根据研究者的说法，患者能够遵守研究要求， 18. 患者有国民健康保险 19. 女性受试者应在研究期间和停用奥希替尼后 2 个月内使用高效避孕措施（持续正确使用高效避孕方法的失败率 < 1%），且妊娠试验必须呈阴性且未患乳腺癌-如果具有生育潜力，则在开始给药前进行喂养，或者必须通过在筛选时满足以下标准之一来证明没有生育潜力：

  • 绝经后定义为年龄超过 50 岁且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月
  • 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且 LH 和 FSH 水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后
  • 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术而非输卵管结扎术进行不可逆手术绝育的文件 20. 男性受试者应愿意在研究期间和停用奥希替尼后的 4 个月内使用高效屏障避孕

排除标准：

1. 小细胞肺癌组织学 (SCLC) 或混合组织学包括 SCLC 成分的肿瘤。
2. 以前接受过奥希替尼或其他第 3 代 EGFR 抑制剂治疗。
3. 既往接受过任何 EGFR TKI 治疗（仅限队列 2）
4. 需要全脑辐射的大脑进展不能拖延。
5. 脑转移瘤的局部治疗（神经外科或立体定向治疗）在入组前不到 2 周进行。
6. 在研究治疗期间安排的局部大脑治疗。
7. 在入组前 ≤ 4 周接受包括肺野在内的放射治疗的患者或尚未从放射治疗引起的毒性中恢复的患者。 对于所有其他身体部位（包括胸椎和肋骨的放射治疗），入组前 ≤ 2 周的放射治疗或尚未从放射治疗引起的毒性中恢复的患者。 在批准入组前 ≤ 2 周对骨病变进行姑息性放疗。

8. 任何以下心脏标准：

   • 平均静息校正 QT 间期 (QTc) > 470 毫秒，使用筛查诊所心电图机器得出的 QTc 值
   • 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常（例如 完全性左束支传导阻滞、Ⅲ度心脏传导阻滞和Ⅱ度心脏传导阻滞）。
   • 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，例如心力衰竭、电解质异常（包括：血清/血浆钾 < LLN；血清/血浆镁 < LLN；血清/血浆钙 < LLN）、先天性长 QT 综合征，一级亲属有长 QT 间期综合征或 40 岁以下不明原因猝死的家族史，或任何已知会延长 QT 间期并引起尖端扭转型室性心动过速的合并用药。
9. NSCLC 以外的活动性恶性疾病。
10. 过去 3 年内的既往癌症或活动性癌症（已治疗的宫颈原位癌或基底细胞皮肤癌除外）。
11. 其他正在进行的抗癌治疗（包括激素治疗）。
12. 大手术（例如 入组前 4 周内（胸腔内、腹腔内或盆腔内）或未从手术等副作用中恢复的患者。
13. 目前患有严重传染病或发烧 > 38.5°C 或任何其他病理学证据、器质或神经功能退化、导致疑似疾病的体格检查或实验室检查结果或禁忌使用研究治疗的情况，这可能会损害患者对方案条件的依从性或暴露于与治疗相关的任何可能的并发症风险。
14. 有临床意义的心脏病（例如 活性）：纳入前 6 个月内发生过中风或心肌梗塞、不稳定型心绞痛、根据纽约心脏协会 (NYHA) 参数分级 > II 级的充血性心力衰竭，或在研究期间需要特殊治疗的心律失常，这可能会影响研究依从性或不受治疗控制。

15. 严重或不受控制的全身性疾病的任何证据，包括不受控制的高血压和活动性出血素质，在研究者看来，这使得患者不希望参加试验或会危及对方案的依从性，或活动性感染，包括乙型肝炎、肝炎C 和人类免疫缺陷病毒 (HIV)。活动性感染将包括任何接受感染治疗的患者。 HBV 已解决或慢性感染的参与者符合以下条件：

    • HBsAg 阴性和乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc IgG] 阳性或
    • HBsAg 阳性，HBeAg 阴性，但转氨酶水平低于 ULN 和 HBV DNA 水平低于 2000 IU/mL（即处于非活动携带状态）超过 6 个月。
16. 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽配制的产品或之前进行过显着的肠切除术，这些都会妨碍奥希替尼的充分吸收
17. 对奥希替尼的任何活性或非活性赋形剂或与奥希替尼具有相似化学结构或类别的药物过敏史。
18. 目前正在接受（或在接受第一剂研究治疗前至少 3 周无法停止使用）已知为 CYP3A4 强诱导剂的药物或草药补充剂（见附录 2）。 所有患者必须尽量避免同时使用任何药物、草药补充剂和/或摄入已知对 CYP3A4 有诱导作用的食物。
19. 间质性肺病、药物引起的间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性间质性肺病的证据。
20. 受法律保护或无法表达意愿的患者。
21. 存在缺陷的患者无法完全理解研究要求。
22. 患者已被纳入本研究或另一项临床试验并接受治疗（仅包括样本的生物学试验除外）。
23. 参与研究的计划和/或实施（适用于研究人员和/或研究地点的工作人员）。