Studie zu Osimertinib bei Patienten mit Lungenkrebs mit Hirn- oder leptomeningealen Metastasen mit EGFR-Mutation (ORBITAL)

Einschlusskriterien:

1. Patient mit NSCLC (histologische oder zytologische Diagnose) Stadium IV (8. UICC TNM-Ausgabe, 2017).
2. Patienten mit Hirn- und/oder leptomeningealen Metastasen. Für Kohorte 1 erfordert die Diagnose einer leptomeningealen Metastasierung gemäß den EANO-ESMO-Kriterien entweder 1) den Nachweis einer Krebszelle oder einer EGFR-Mutation im Liquor oder 2) das Vorhandensein sowohl klinischer als auch bildgebender Befunde, die für LM typisch sind.

3. Vorhandensein einer aktivierenden EGFR-Mutation. Die folgenden Mutationen gelten als aktivierend: L858R, Exon 19-Deletionen, Exon 19-Insertionen, L861Q, G719X. Der Einschluss von Patienten mit anderen Mutationen sollte im Einzelfall mit der IFCT besprochen werden.

   Das Vorhandensein von Co-Mutationen bei einem onkogenen Treiber sollte vor der Aufnahme des Patienten mit der IFCT besprochen werden.

4. Test auf T790M-Mutation in zirkulierender Tumor-DNA oder Tumorgewebeprobe bei Progression unter der letzten Behandlung, die vor der Aufnahme erhalten wurde.

5. Maximale Anzahl an Anti-Krebs-Behandlungen, die vor der Aufnahme erhalten wurden:

   • Für Kohorte 1 konnten die Patienten zuvor mit maximal 3 Anti-Krebs-Behandlungslinien behandelt worden sein.
   • Für Kohorte 2 konnten die Patienten zuvor mit maximal 1 Linie der Krebsbehandlung behandelt worden sein.

   Im Falle einer vorangegangenen Chemotherapie gilt eine Auswaschphase von 28 Tagen. Wenn es eine vorherige Therapie mit einem Prüfpräparat gab, ist eine Auswaschphase von fünf Halbwertszeiten der Verbindung oder 3 Monaten erforderlich, je nachdem, welcher Wert größer ist.

6. Patient, der sich von allen Toxizitäten ≤ 1. Grades im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien (CTCAE v 5.0) erholt hat, mit Ausnahme von Alopezie, platintherapiebedingter Neuropathie (wo ≤ 2 zulässig ist).

8. Vorhandensein mindestens einer auswertbaren Läsion, die zuvor nicht gemäß RECIST 1.1 bestrahlt wurde. Für Kohorte 2, Vorhandensein einer auswertbaren ZNS-Läsion, die zuvor nicht gemäß RECIST 1.1 bestrahlt wurde. Die radiologische Beurteilung muss innerhalb der angegebenen Fristen erfolgen.

9. Alter von mindestens 18 Jahren. 10. Performance Status (PS) 0 bis 2 (ECOG) außer bei Patienten mit leptomeningealer Karzinose (Kohorte 1) ist ein PS 3 zugelassen.

11. Patient mit einer Lebenserwartung von ≥ 6 Wochen für Kohorte 1 und ≥ 12 Wochen für Kohorte 2.

12. Hämatologische Funktion:

• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l;
• Blutplättchen ≥ 100 x 109/l;

• Hämoglobin ≥ 9 g/dl (Transfusionen zur Aufrechterhaltung oder Überschreitung dieses Wertes werden akzeptiert).

  13. Leberfunktion:

• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x UNL (Upper Normal Limit) oder ≤ 3 x UNL bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom oder Lebermetastasen;

• AST / ALT < 2,5 x UNL, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind, oder < 5 x UNL, wenn Lebermetastasen vorliegen.

  14. Nierenfunktion: Kreatinin ≤ 1,5 x UNL. Wenn Kreatinin > 1,5 x UNL, muss die Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min sein (Cockroft oder MDRD oder CKD-epi) 15. Gerinnung:

• International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5;

• Prothrombinverhältnis (PR) ≤ 1,5 x UNL. 16. Patient, der vor einem studienspezifischen Verfahren eine Einwilligungserklärung unterschrieben hat 17. Patient, der laut Prüfer die Studienanforderungen erfüllen kann, 18. Patient, der von einer staatlichen Krankenversicherung abgedeckt ist 19. Weibliche Probanden sollten während der Studie und 2 Monate nach Absetzen von Osimertinib hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden (hochwirksame Verhütungsmethoden haben bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Versagensrate von < 1 %) und müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben und dürfen nicht stillen -Füttern vor Beginn der Dosierung, wenn gebärfähig oder nachweislich nicht gebärfähig, indem eines der folgenden Kriterien beim Screening erfüllt wird:

  • Postmenopausal definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und eine Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
  • Frauen unter 50 Jahren würden als postmenopausal angesehen, wenn sie nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung für 12 Monate oder länger amenorrhoisch waren und die LH- und FSH-Spiegel für die Institution im postmenopausalen Bereich liegen
  • Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur 20. Männliche Probanden sollten bereit sein, während der Studie und für 4 Monate nach Absetzen von Osimertinib eine hochwirksame Barriere-Kontrazeption anzuwenden

Ausschlusskriterien:

1. Histologie des kleinzelligen Lungenkrebses (SCLC) oder Tumore mit gemischter Histologie einschließlich einer SCLC-Komponente.
2. Vorherige Behandlung mit Osimertinib oder einem anderen EGFR-Inhibitor der 3. Generation.
3. Vorherige Behandlung mit einem beliebigen EGFR-TKI (nur Kohorte 2)
4. Gehirnprogression, die eine Bestrahlung des gesamten Gehirns ohne Verzögerung erfordert.
5. Lokale Behandlungen (neurochirurgische oder stereotaktische Behandlung) für Hirnmetastasen, die weniger als 2 Wochen vor der Einschreibung durchgeführt wurden.
6. Während der Studienbehandlung geplante lokale Gehirnbehandlung.
7. Patient, der eine Strahlentherapie einschließlich der Lungenfelder ≤ 4 Wochen vor der Aufnahme erhalten hat, oder Patient, der sich nicht von strahlentherapieinduzierten Toxizitäten erholt hat. Für alle anderen Körperstellen (einschließlich Strahlentherapie an Brustwirbeln und Rippen), Strahlentherapie ≤ 2 Wochen vor der Aufnahme oder diejenigen, die sich nicht von Strahlentherapie-induzierten Toxizitäten erholt haben. Palliative Strahlentherapie bei Knochenläsionen ≤ 2 Wochen vor Zulassung der Aufnahme.

8. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

   • Mittleres korrigiertes QT-Intervall (QTc) in Ruhe > 470 ms unter Verwendung des vom Screening-Klinik-EKG-Gerät abgeleiteten QTc-Werts
   • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs (z. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades und Herzblock zweiten Grades).
   • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Elektrolytanomalien (einschließlich: Serum/Plasma-Kalium < LLN; Serum/Plasma-Magnesium < LLN; Serum/Plasma-Kalzium < LLN), angeborenes Long-QT-Syndrom , Long-QT-Syndrom in der Familienanamnese oder unerklärlicher plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert und Torsades de Pointes verursacht.
9. Andere aktive maligne Erkrankung als NSCLC.
10. Vorheriger oder aktiver Krebs innerhalb der letzten 3 Jahre (außer bei behandeltem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder Basalzell-Hautkrebs).
11. Andere laufende Anti-Krebs-Behandlung (einschließlich Hormontherapie).
12. Größere Operationen (z. intrathorakal, intraabdominal oder intrapelvin) während der 4 Wochen vor der Aufnahme oder bei Patienten, die sich von den Nebenwirkungen eines solchen Verfahrens nicht erholt haben.
13. Aktuelle schwere Infektionskrankheit oder Fieber > 38,5 °C oder Anzeichen einer anderen Pathologie, Verschlechterung organischer oder neurologischer Funktionen, Ergebnis der körperlichen Untersuchung oder Labortests, die zu einem Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand führen, der die Anwendung des Studienmedikaments kontraindiziert, die kann die Einhaltung der Protokollbedingungen durch den Patienten beeinträchtigen oder einem möglichen Risiko von Komplikationen im Zusammenhang mit der Behandlung ausgesetzt sein.
14. Klinisch signifikante Herzerkrankung (z. aktiv): Schlaganfall oder Myokardinfarkt in den 6 Monaten vor der Aufnahme, instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz Grad > II gemäß den Parametern der New York Heart Association (NYHA) oder Herzrhythmusstörungen, die eine spezielle Behandlung während der Studie erfordern und die Studien-Compliance beeinträchtigen könnten oder die nicht durch eine Behandlung kontrolliert wird.

15. Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, die nach Meinung des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten an der Studie nicht wünschenswert machen oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder aktive Infektionen, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und das humane Immundefizienzvirus (HIV). Eine aktive Infektion umfasst alle Patienten, die wegen einer Infektion behandelt werden. Teilnehmer mit einer abgeschlossenen oder chronischen HBV-Infektion sind teilnahmeberechtigt, wenn sie:

    • Negativ für HBsAg und positiv für Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc-IgG] oder
    • Positiv für HBsAg, negativ für HBeAg, aber seit > 6 Monaten mit Transaminasenwerten unter ULN und HBV-DNA-Werten unter 2000 IE/ml (d. h. in einem inaktiven Trägerstatus).
16. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder vorherige signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption von Osimertinib ausschließen würde
17. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen einen der aktiven oder inaktiven Hilfsstoffe von Osimertinib oder Arzneimitteln mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Osimertinib.
18. - Derzeit (oder nicht in der Lage, die Anwendung mindestens 3 Wochen vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung zu beenden) Medikamente oder pflanzliche Präparate erhalten, von denen bekannt ist, dass sie starke Induktoren von CYP3A4 sind (siehe Anhang 2). Alle Patienten müssen versuchen, die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, pflanzlichen Präparaten und/oder die Einnahme von Nahrungsmitteln mit bekannter Induktorwirkung auf CYP3A4 zu vermeiden.
19. Frühere Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
20. Patient, der dem gesetzlichen Schutz unterliegt oder nicht in der Lage ist, seinen Willen zu äußern.
21. Patient mit einem Mangel, der das vollständige Verständnis der Studienanforderungen verhindert.
22. Patient, der bereits in diese Studie oder in eine andere klinische Prüfung eingeschlossen und behandelt wurde (außer bei biologischen Prüfungen, die nur aus Probenentnahmen bestehen).
23. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Prüfpersonal als auch für das Personal am Studienzentrum).