Estudo de Osimertinibe em Pacientes com Câncer de Pulmão com Metástases Cerebrais ou Leptomeníngeas com Mutação EGFR (ORBITAL)

Critério de inclusão:

1. Paciente com NSCLC (diagnóstico histológico ou citológico) estágio IV (8ª edição UICC TNM, 2017).
2. Pacientes com metástases cerebrais e/ou leptomeníngeas. Para a coorte 1, o diagnóstico de metástase leptomeníngea requer 1) detecção de célula cancerígena ou mutação EGFR no LCR, ou 2) presença de achados clínicos e de neuroimagem típicos de LM, de acordo com os critérios da EANO-ESMO.

3. Presença de uma mutação ativadora do EGFR. As seguintes mutações são consideradas ativadoras: L858R, deleções do exon 19, inserções do exon 19, L861Q, G719X. A inclusão de pacientes com outras mutações deve ser discutida caso a caso com o IFCT.

   A presença de comutações em um driver oncogênico deve ser discutida com o IFCT antes da inclusão do paciente.

4. Teste para mutação T790M no DNA tumoral circulante ou amostra de tecido tumoral na progressão no último tratamento recebido antes da inclusão.

5. Linhas máximas de tratamento anti-câncer recebidas antes da inclusão:

   • Para a Coorte 1, os pacientes poderiam ter sido previamente tratados com no máximo 3 linhas de tratamento anti-câncer.
   • Para a coorte 2, os pacientes poderiam ter sido previamente tratados com no máximo 1 linha de tratamento anti-câncer.

   No caso de quimioterapia anterior, será aplicado um período de wash-out de 28 dias. Se houve qualquer terapia anterior com um agente experimental, é necessário um período de washout de cinco meias-vidas do composto ou 3 meses, o que for maior.

6. Paciente que se recuperou de todas as toxicidades de grau ≤ 1 relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores (CTCAE v 5.0), exceto alopecia, neuropatia relacionada à terapia de platina (onde ≤2 é permitido).

8. Presença de pelo menos uma lesão avaliável não previamente irradiada de acordo com RECIST 1.1. Para a coorte 2, presença de uma lesão avaliável do SNC não previamente irradiada de acordo com RECIST 1.1. A avaliação radiológica deve ser feita dentro dos prazos indicados.

9. Idade mínima de 18 anos. 10. Status de desempenho (PS) 0 a 2 (ECOG), exceto para pacientes com carcinomatose leptomeníngea (coorte 1), um PS 3 é autorizado.

11. Paciente com expectativa de vida de ≥ 6 semanas para a coorte 1 e ≥ 12 semanas para a coorte 2.

12. Função hematológica:

• Número absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L;
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L;

• Hemoglobina ≥ 9 g/dL (transfusões para manter ou exceder este valor são aceitas).

  13. Função hepática:

• Bilirrubina total ≤ 1,5 x UNL (Limite Superior Normal) ou ≤ 3 x UNL em caso de síndrome de Gilbert documentada ou metástases hepáticas;

• AST / ALT < 2,5 x UNL se não houver metástases hepáticas ou < 5 x UNL em caso de metástases hepáticas.

  14. Função renal: Creatinina ≤1,5 ​​x UNL. Se creatinina > 1,5 x UNL, a depuração da creatinina deve ser ≥ 50 mL/min (Cockroft ou MDRD ou CKD-epi) 15. Coagulação:

• Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 ;

• Taxa de protrombina (PR) ≤ 1,5 x UNL. 16. Paciente que assinou um formulário de consentimento informado antes de qualquer procedimento específico do estudo 17. Paciente capaz, de acordo com o investigador, de cumprir os requisitos do estudo, 18. Paciente coberto por um seguro nacional de saúde 19. Indivíduos do sexo feminino devem estar usando medidas contraceptivas altamente eficazes durante o estudo e 2 meses após a descontinuação de osimertinibe (métodos altamente eficazes de contracepção têm uma taxa de falha de < 1% quando usados ​​de forma consistente e correta) e devem ter um teste de gravidez negativo e não ser mamário -alimentação antes do início da dosagem, se houver potencial para engravidar ou deve haver evidência de potencial para não engravidar, preenchendo um dos seguintes critérios na triagem:

  • Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos
  • Mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de LH e FSH na faixa pós-menopausa para a instituição
  • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária 20. Indivíduos do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira altamente eficaz durante o estudo e por 4 meses após a descontinuação de osimertinibe

Critério de exclusão:

1. Histologia de câncer de pulmão de pequenas células (SCLC) ou tumores com histologia mista, incluindo um componente SCLC.
2. Tratamento prévio com osimertinib ou outro inibidor de EGFR de 3ª geração.
3. Tratamento anterior com qualquer EGFR TKI (somente coorte 2)
4. Progressão cerebral requerendo radiação cerebral total sem demora.
5. Tratamentos locais (tratamento neurocirúrgico ou estereotáxico) para metástases cerebrais realizados menos de 2 semanas antes da inscrição.
6. Tratamento cerebral local agendado durante o tratamento do estudo.
7. Paciente que recebeu radioterapia incluindo os campos pulmonares ≤ 4 semanas antes da inscrição ou paciente que não se recuperou de toxicidades induzidas por radioterapia. Para todos os outros locais do corpo (incluindo radioterapia em vértebras torácicas e costelas), radioterapia ≤ 2 semanas antes da inscrição ou que não se recuperaram de toxicidades induzidas por radioterapia. Radioterapia paliativa para lesões ósseas ≤ 2 semanas antes da inscrição ser autorizada.

8. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

   • Média do intervalo QT corrigido em repouso (QTc) > 470 ms usando o valor QTc derivado da máquina de ECG da clínica de triagem
   • Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (p. bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau e bloqueio cardíaco de segundo grau).
   • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, anormalidades eletrolíticas (incluindo: potássio sérico/plasmático < LLN; magnésio sérico/plasmático < LLN; cálcio sérico/plasmático < LLN), síndrome do QT longo congênito , história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT e causar Torsades de Pointes.
9. Doença maligna ativa diferente de NSCLC.
10. Câncer anterior ou ativo nos últimos 3 anos (exceto para carcinoma in situ tratado do colo do útero ou câncer de pele basocelular).
11. Outros tratamentos anticâncer em andamento (incluindo terapia hormonal).
12. Grande cirurgia (por ex. intratorácica, intra-abdominal ou intra-pélvica) durante as 4 semanas anteriores à inscrição ou paciente que não se recuperou dos efeitos colaterais de tal procedimento.
13. Doença infecciosa grave atual ou febre > 38,5°C ou evidência de qualquer outra patologia, degradação das funções orgânicas ou neurológicas, resultado do exame físico ou exames laboratoriais levando a suspeita de doença ou condição que contra-indica o uso do tratamento em estudo, que pode prejudicar a adesão do paciente às condições do protocolo ou expor a qualquer possível risco de complicações relacionadas ao tratamento.
14. Doença cardíaca clinicamente significativa (p. ativo): acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inclusão, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva grau > II de acordo com os parâmetros da New York Heart Association (NYHA) ou arritmia cardíaca que requer tratamento específico durante o estudo que pode interferir na adesão ao estudo ou que não é controlado por um tratamento.

15. Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas, que na opinião do investigador torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que comprometa a adesão ao protocolo, ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV). Infecção ativa incluirá qualquer paciente recebendo tratamento para infecção. Os participantes com uma infecção HBV resolvida ou crônica são elegíveis se forem:

    • Negativo para HBsAg e positivo para anticorpo core da hepatite B [anti-HBc IgG] ou
    • Positivo para HBsAg, negativo para HBeAg, mas por > 6 meses tiveram níveis de transaminases abaixo do LSN e níveis de DNA do VHB abaixo de 2.000 UI/mL (isto é, estão em um estado de portador inativo).
16. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada de osimertinibe
17. História de hipersensibilidade a qualquer um dos excipientes ativos ou inativos de osimertinibe ou medicamentos com estrutura química ou classe similar ao osimertinibe.
18. Atualmente recebendo (ou incapaz de interromper o uso pelo menos 3 semanas antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo) medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem fortes indutores do CYP3A4 (consulte o Apêndice 2). Todos os pacientes devem tentar evitar o uso concomitante de quaisquer medicamentos, suplementos de ervas e/ou ingestão de alimentos com efeitos indutores conhecidos no CYP3A4.
19. Histórico médico anterior de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
20. Paciente sujeito a proteção legal ou incapaz de expressar sua vontade.
21. Paciente com deficiência que impede a compreensão completa dos requisitos do estudo.
22. Paciente já incluído e tratado neste estudo ou em outro ensaio clínico (exceto para ensaios biológicos que consistem apenas em coleta de amostras).
23. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe do investigador quanto à equipe do local do estudo).