Studie av Osimertinib hos patienter med lungcancer med hjärn- eller leptomeningeala metastaser med EGFR-mutation (ORBITAL)

Inklusionskriterier:

1. Patient med NSCLC (histologisk eller cytologisk diagnos) stadium IV (8:e UICC TNM-upplagan, 2017).
2. Patienter med hjärn- och/eller leptomeningeala metastaser. För kohort 1 kräver diagnosen leptomeningeal metastas antingen 1) upptäckt av cancercell eller EGFR-mutation i CSF, eller 2) närvaro av både kliniska och neuro-avbildningsfynd som är typiska för LM, enligt EANO-ESMO-kriterier.

3. Närvaro av en aktiverande EGFR-mutation. Följande mutationer anses vara aktiverande: L858R, exon 19-deletioner, exon 19-insertioner, L861Q, G719X. Inkludering av patienter med andra mutationer bör diskuteras från fall till fall med IFCT.

   Förekomsten av kommutationer på en onkogen drivkraft bör diskuteras med IFCT innan patienten inkluderas.

4. Testning av T790M-mutation i cirkulerande tumör-DNA eller tumörvävnadsprov vid progression av den sista behandlingen som mottogs före inkluderingen.

5. Maximalt antal rader av anti-cancerbehandling som erhållits före inkludering:

   • För kohort 1 kunde patienter tidigare ha behandlats med maximalt 3 rader av anti-cancerbehandling.
   • För kohort 2 kunde patienter tidigare ha behandlats med maximalt 1 linje av anti-cancerbehandling.

   Vid tidigare kemoterapi tillämpas en uttvättningsperiod på 28 dagar. Om det förekommit någon tidigare terapi med ett prövningsmedel, behövs en uttvättningsperiod på fem halveringstider av substansen eller 3 månader, beroende på vilket som är längst.

6. Patient som har återhämtat sig från alla grad ≤ 1 toxiciteter relaterade till tidigare anticancerterapier (CTCAE v 5.0) förutom alopeci, platinaterapirelaterad neuropati (där ≤2 är tillåtet).

8. Förekomst av minst en evaluerbar lesion som inte tidigare bestrålats enligt RECIST 1.1. För kohort 2, närvaro av en CNS-utvärderbar lesion som inte tidigare bestrålats enligt RECIST 1.1. Den radiologiska bedömningen måste göras inom de angivna tidslinjerna.

9. Ålder minst 18 år. 10. Prestandastatus (PS) 0 till 2 (ECOG) förutom för patienter med leptomeningeal karcinomatosis (kohort 1) är en PS 3 godkänd.

11. Patient med en förväntad livslängd på ≥ 6 veckor för kohort 1 och ≥ 12 veckor för kohort 2.

12. Hematologisk funktion:

• Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L;
• Blodplättar ≥ 100 x 109/L;

• Hemoglobin ≥ 9 g/dL (transfusioner för att bibehålla eller överskrida detta värde accepteras).

  13. Leverfunktion:

• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x UNL (Upper Normal Limit) eller ≤ 3 x UNL vid dokumenterat Gilberts syndrom eller levermetastaser;

• ASAT/ALAT < 2,5 x UNL om inga levermetastaser eller < 5 x UNL vid levermetastaser.

  14. Njurfunktion: Kreatinin ≤1,5 ​​x UNL. Om kreatinin > 1,5 x UNL måste kreatininclearance vara ≥ 50 ml/min (Cockroft eller MDRD eller CKD-epi) 15. Koagulering:

• International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5;

• Protrombinförhållande (PR) ≤ 1,5 x UNL. 16. Patient som har undertecknat ett informerat samtycke före en studiespecifik procedur 17. Patient som, enligt utredaren, kan uppfylla studiekraven, 18. Patient omfattas av en nationell sjukförsäkring 19. Kvinnliga försökspersoner bör använda mycket effektiva preventivmedel under studien och 2 månader efter avslutad behandling med osimertinib (mycket effektiva preventivmetoder har en misslyckandefrekvens på < 1 % när de används konsekvent och korrekt), och måste ha ett negativt graviditetstest och inte vara bröst - Matning före start av dosering om den är fertil eller måste ha bevis för att den inte är fertil genom att uppfylla något av följande kriterier vid screening:

  • Postmenopausal definierad som äldre än 50 år och amenorroisk i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar
  • Kvinnor under 50 år skulle övervägas att vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter avslutad exogen hormonbehandling och med LH- och FSH-nivåer i postmenopausala intervallet för institutionen
  • Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi men inte tubal ligering 20. Manliga försökspersoner bör vara villiga att använda högeffektiva barriärpreventivmedel under studien och i 4 månader efter avslutad behandling med osimertinib

Exklusions kriterier:

1. Småcellig lungcancerhistologi (SCLC) eller tumörer med blandad histologi inklusive en SCLC-komponent.
2. Tidigare behandling med osimertinib eller annan 3:e generationens EGFR-hämmare.
3. Tidigare behandling med någon EGFR TKI (endast kohort 2)
4. Hjärnprogression som kräver strålning från hela hjärnan utan dröjsmål.
5. Lokala behandlingar (neurokirurgisk eller stereotaktisk behandling) för hjärnmetastaser utförs mindre än 2 veckor före inskrivningen.
6. Lokal hjärnbehandling planerad under studiebehandlingen.
7. Patient som fick strålbehandling inklusive lungfälten ≤ 4 veckor före inskrivning eller patient som inte har återhämtat sig från strålbehandlingsinducerad toxicitet. För alla andra kroppsställen (inklusive strålbehandling på bröstkotor och revben), strålbehandling ≤ 2 veckor före inskrivning eller som inte har återhämtat sig från strålbehandlingsinducerad toxicitet. Palliativ strålbehandling för skelettskador ≤ 2 veckor innan inskrivning godkänns.

8. Något av följande hjärtkriterier:

   • Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc) > 470 msek med hjälp av screeningklinikens EKG-maskin härlett QTc-värde
   • Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG (t. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock och andra gradens hjärtblock).
   • Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, elektrolytavvikelser (inklusive: Serum/plasmakalium < LLN; Serum/plasmamagnesium < LLN; Serum/plasmakalcium < LLN), kongenitalt långt QT-syndrom , familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 års ålder hos första gradens släktingar eller någon samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet och orsaka Torsades de Pointes.
9. Aktiv malign sjukdom annan än NSCLC.
10. Tidigare eller aktiv cancer under de senaste 3 åren (förutom behandlat cancer in situ i livmoderhalsen eller hudcancer i basalceller).
11. Andra pågående anti-cancerbehandling (inklusive hormonbehandling).
12. Stor operation (t.ex. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bäcken) under de 4 veckorna före inskrivning eller patient som inte har återhämtat sig från biverkningar av ett sådant ingrepp.
13. Aktuell allvarlig infektionssjukdom eller feber > 38,5°C eller tecken på annan patologi, försämring av organiska eller neurologiska funktioner, resultat av den fysiska undersökningen eller laboratorietester som leder till misstänkt sjukdom eller ett tillstånd som kontraindikerar användningen av studiebehandlingen, vilket kan försämra patientens efterlevnad av protokollvillkoren eller utsättas för eventuell risk för komplikationer relaterade till behandlingen.
14. Kliniskt signifikant hjärtsjukdom (t.ex. aktiv): stroke eller hjärtinfarkt under de 6 månaderna före inklusionen, instabil angina, kronisk hjärtsvikt grad > II enligt New York Heart Association (NYHA) parametrar, eller hjärtarytmi som kräver specifik behandling under studien som kan störa studiens följsamhet eller som inte kontrolleras av en behandling.

15. Alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemsjukdomar, inklusive okontrollerad hypertoni och aktiva blödningsdiateser, som enligt utredarens uppfattning gör det oönskat för patienten att delta i prövningen eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet, eller aktiv infektion inklusive hepatit B, hepatit C och humant immunbristvirus (HIV). Aktiv infektion inkluderar alla patienter som får behandling för infektion. Deltagare med en löst eller kronisk infektion HBV är berättigade om de är:

    • Negativt för HBsAg och positivt för hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc IgG] eller
    • Positiv för HBsAg, negativ för HBeAg men har i > 6 månader haft transaminasnivåer under ULN och HBV DNA-nivåer under 2000 IU/ml (dvs. är i ett inaktivt bärartillstånd).
16. Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar, oförmåga att svälja den formulerade produkten eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av osimertinib
17. Tidigare överkänslighet mot något av de aktiva eller inaktiva hjälpämnena i osimertinib eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som osimertinib.
18. Får för närvarande (eller kan inte sluta använda minst 3 veckor innan första dosen av studiebehandlingen) mediciner eller växtbaserade kosttillskott som är kända för att vara starka inducerare av CYP3A4 (se bilaga 2). Alla patienter måste försöka undvika samtidig användning av mediciner, växtbaserade kosttillskott och/eller intag av livsmedel med känd inducerande effekt på CYP3A4.
19. Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller något bevis på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.
20. Patient som omfattas av rättsskydd eller som inte kan uttrycka sin vilja.
21. Patient med en brist som förhindrar fullständig förståelse av studiekraven.
22. Patient som redan har inkluderats och behandlats i denna studie eller i en annan klinisk prövning (förutom biologiska prövningar som endast består av provtagning).
23. Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både utredarpersonal och/eller personal på studieplatsen).