Studie van osimertinib bij patiënten met longkanker met hersen- of leptomeningeale metastasen met EGFR-mutatie (ORBITAL)

Inclusiecriteria:

1. Patiënt met NSCLC (histologische of cytologische diagnose) stadium IV (8e UICC TNM-editie, 2017).
2. Patiënten met hersen- en/of leptomeningeale metastasen. Voor cohort 1 vereist de diagnose van leptomeningeale metastase ofwel 1) detectie van kankercel- of EGFR-mutatie in het CSF, of 2) aanwezigheid van zowel klinische als neuro-imaging bevindingen typisch voor LM, volgens EANO-ESMO-criteria.

3. Aanwezigheid van een activerende EGFR-mutatie. De volgende mutaties worden als activerend beschouwd: L858R, exon 19 deleties, exon 19 inserties, L861Q, G719X. De opname van patiënten met andere mutaties dient per geval te worden besproken met IFCT.

   De aanwezigheid van co-mutaties op een oncogene driver moet worden besproken met de IFCT voordat de patiënt wordt opgenomen.

4. Testen op T790M-mutatie in circulerend tumor-DNA of tumorweefselmonster bij progressie van de laatste behandeling vóór opname.

5. Maximumaantal ontvangen antikankerbehandelingen vóór opname:

   • Voor cohort 1 konden patiënten eerder zijn behandeld met maximaal 3 lijnen antikankerbehandeling.
   • Voor cohort 2 konden patiënten eerder zijn behandeld met maximaal 1 lijn antikankerbehandeling.

   Bij eerdere chemotherapie wordt een wash-out periode van 28 dagen gehanteerd. Als er een eerdere therapie met een onderzoeksmiddel was, is een wash-outperiode van vijf halfwaardetijden van de verbinding of 3 maanden, welke van de twee langer is, nodig.

6. Patiënt hersteld van alle graad ≤ 1 toxiciteit gerelateerd aan eerdere antikankertherapieën (CTCAE v 5.0) behalve alopecia, platinatherapie-gerelateerde neuropathie (waarbij ≤2 is toegestaan).

8. Aanwezigheid van ten minste één evalueerbare laesie die niet eerder is bestraald volgens RECIST 1.1. Voor cohort 2, aanwezigheid van één CZS-evalueerbare laesie die niet eerder is bestraald volgens RECIST 1.1. De radiologische beoordeling moet worden uitgevoerd binnen de aangegeven tijdlijnen.

9. Leeftijd van minimaal 18 jaar. 10. Performance status (PS) 0 tot 2 (ECOG) behalve voor patiënten met leptomeningeale carcinomatose (cohort 1) is een PS 3 toegestaan.

11. Patiënt met een levensverwachting van ≥ 6 weken voor cohort 1 en ≥ 12 weken voor cohort 2.

12. Hematologische functie:

• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/L;
• Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L;

• Hemoglobine ≥ 9 g/dL (transfusies om deze waarde te behouden of te overschrijden worden geaccepteerd).

  13. Leverfunctie:

• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x UNL (Upper Normal Limit) of ≤ 3 x UNL bij gedocumenteerd syndroom van Gilbert of levermetastasen;

• AST / ALT < 2,5 x UNL als er geen levermetastasen zijn of < 5 x UNL als er wel levermetastasen zijn.

  14. Nierfunctie: creatinine ≤1,5 ​​x UNL. Als creatinine > 1,5 x UNL moet de creatinineklaring ≥ 50 ml/min zijn (Cockroft of MDRD of CKD-epi) 15. coagulatie:

• Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5;

• Protrombineverhouding (PR) ≤ 1,5 x UNL. 16. Patiënt heeft een geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekend voorafgaand aan een studiespecifieke procedure 17. Patiënt in staat volgens onderzoeker te voldoen aan studie-eisen, 18. Patiënt gedekt door een basisverzekering 19. Vrouwelijke proefpersonen moeten zeer effectieve anticonceptiemaatregelen gebruiken tijdens het onderzoek en 2 maanden na het stoppen met osimertinib (zeer effectieve anticonceptiemethoden hebben een faalpercentage van < 1% bij consistent en correct gebruik), en moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan en mogen geen borstvoeding geven. -voeden voorafgaand aan het begin van de dosering als u zwanger kunt worden of moet hebben aangetoond dat u niet zwanger kunt worden door te voldoen aan een van de volgende criteria bij de screening:

  • Postmenopauzaal gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen
  • Vrouwen jonger dan 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met LH- en FSH-spiegels in het postmenopauzale bereik voor de instelling
  • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar geen afbinden van de eileiders 20. Mannelijke proefpersonen moeten bereid zijn om zeer effectieve barrière-anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 4 maanden na stopzetting van osimertinib

Uitsluitingscriteria:

1. Kleincellige longkankerhistologie (SCLC) of tumoren met gemengde histologie inclusief een SCLC-component.
2. Eerdere behandeling met osimertinib of een andere EGFR-remmer van de derde generatie.
3. Eerdere behandeling met een EGFR TKI (alleen cohort 2)
4. Hersenprogressie vereist onverwijld bestraling van de hele hersenen.
5. Lokale behandelingen (neurochirurgische of stereotactische behandeling) van hersenmetastasen uitgevoerd minder dan 2 weken voorafgaand aan inschrijving.
6. Lokale hersenbehandeling gepland tijdens studiebehandeling.
7. Patiënt die ≤ 4 weken voor inschrijving radiotherapie kreeg, inclusief de longvelden, of patiënt die niet is hersteld van door radiotherapie veroorzaakte toxiciteiten. Voor alle andere plaatsen op het lichaam (inclusief radiotherapie van borstwervels en ribben), radiotherapie ≤ 2 weken voor inschrijving of die niet zijn hersteld van radiotherapie-geïnduceerde toxiciteiten. Palliatieve radiotherapie voor botlaesies ≤ 2 weken voordat inschrijving is toegestaan.

8. Een van de volgende cardiale criteria:

   • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc) > 470 msec met behulp van de screeningkliniek ECG-machine afgeleide QTc-waarde
   • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG (bijv. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok en tweedegraads hartblok).
   • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, elektrolytenafwijkingen (waaronder: serum/plasmakalium < LLN; serum/plasmamagnesium < LLN; serum/plasmacalcium < LLN), congenitaal lang-QT-syndroom familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt en torsades de pointes veroorzaakt.
9. Actieve maligne ziekte anders dan NSCLC.
10. Eerdere of actieve kanker in de afgelopen 3 jaar (behalve behandeld carcinoma in situ van de cervix of basaalcelhuidkanker).
11. Anderen lopende antikankerbehandeling (inclusief hormoontherapie).
12. Grote operatie (bijv. intra-thoracaal, intra-abdominaal of intra-bekken) gedurende de 4 weken voorafgaand aan inschrijving of patiënt die niet is hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke procedure.
13. Huidige ernstige besmettelijke ziekte of koorts > 38,5°C of bewijs van enige andere pathologie, verslechtering van organische of neurologische functies, resultaat van het lichamelijk onderzoek of laboratoriumtests die leiden tot een vermoedelijke ziekte of een aandoening die contra-indicaties geeft voor het gebruik van de onderzoeksbehandeling, die kan de naleving van de protocolvoorwaarden door de patiënt belemmeren of blootstellen aan een mogelijk risico op complicaties in verband met de behandeling.
14. Klinisch significante hartziekte (bijv. actief): beroerte of myocardinfarct in de 6 maanden voorafgaand aan opname, instabiele angina pectoris, congestief hartfalen graad > II volgens de parameters van de New York Heart Association (NYHA), of hartritmestoornissen die een specifieke behandeling tijdens het onderzoek vereisen en die de naleving van het onderzoek kunnen verstoren of die niet onder controle wordt gehouden door een behandeling.

15. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathesen, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maken voor de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek of die naleving van het protocol in gevaar zou brengen, of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Actieve infectie omvat alle patiënten die worden behandeld voor infectie. Deelnemers met een verdwenen of chronische infectie HBV komen in aanmerking als ze:

    • Negatief voor HBsAg en positief voor hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc IgG] of
    • Positief voor HBsAg, negatief voor HBeAg, maar gedurende > 6 maanden transaminasenwaarden onder ULN en HBV DNA-waarden onder 2000 IE/ml (d.w.z. in een inactieve dragertoestand) hebben gehad.
16. Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van osimertinib zou verhinderen
17. Geschiedenis van overgevoeligheid voor een van de actieve of inactieve hulpstoffen van osimertinib of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als osimertinib.
18. Medicijnen of kruidensupplementen die bekend staan ​​als sterke inductoren van CYP3A4 (zie bijlage 2) die momenteel medicijnen of kruidensupplementen gebruiken (of niet in staat zijn te stoppen met het gebruik ten minste 3 weken voordat ze de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling krijgen). Alle patiënten moeten proberen om gelijktijdig gebruik van medicijnen, kruidensupplementen en/of inname van voedsel waarvan bekend is dat het CYP3A4 induceert, te vermijden.
19. Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.
20. Patiënt die rechtsbescherming geniet of niet in staat is zijn wil te uiten.
21. Patiënt met een deficiëntie die een volledig begrip van de studievereisten verhindert.
22. Patiënt die al is opgenomen en behandeld in dit onderzoek of in een ander klinisch onderzoek (behalve biologische onderzoeken die alleen bestaan ​​uit het nemen van monsters).
23. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor het personeel van de Onderzoeker als voor het personeel op de onderzoekslocatie).