AAV9 U7snRNA -geeniterapia poikien hoitoon, joilla on DMD Exon 2 -kaksoiskopioita.
torstai 21. elokuuta 2025 päivittänyt: Megan Waldrop
Vaiheen I/IIa systeemisen geenin toimituksen kliininen tutkimus scAAV9.U7.ACCA:sta eksonin 2 päällekkäisyyteen liittyvän Duchennen lihasdystrofian varalta
Avoin kliininen kerta-annostutkimus scAAV9.U7.ACCA:sta perifeerisen raajan laskimoinjektion kautta Duchennen lihasdystrofiapojille, joilla on eksonin 2 kaksoiskopio.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Ehdotettu kliininen tutkimus on scAAV9.U7.ACCA:n systeeminen (laskimonsisäinen) annostelu DMD-potilaille, joilla on DMD-geenin eksoni 2 kaksoiskappale. Prekliiniset tiedot osoittavat, että scAAV9.U7.ACCA-vektorin toimittama pieni tuma-RNA-konstrukti (snRNA) aiheuttaa merkittävän eksonin 2 ohituksen, mikä johtaa eksonin poissulkemiseen kypsästä lähetti-RNA:sta (mRNA) korkealla tehokkuudella, mikä johtaa mRNA:han, joka sisältää vain yhden eksonin 2 (villityypin [WT]-mRNA) tai ei yhtään eksonin 2 kopioita (Del2-mRNA). Villityypin mRNA:n translaatio johtaa täysin normaaliin dystrofiiniproteiiniin, kun taas Del2-mRNA:n translaatio sisäisen ribosomin sisäänpääsysekvenssin eli IRES:n translaation aloittamisen kautta johtaa erittäin toiminnalliseen isoformiin, joka ilmentyy potilailla, joiden tiedetään kävelevän kahdeksanteen vuosikymmeneen asti.
Tutkimus on suunniteltu avoimeksi tutkimukseksi turvallisuuden arvioimiseksi ja alustavien tehotietojen saamiseksi. scAAV9.U7.ACCA toimitetaan systeemiseen verenkiertoon ääreisraajalaskimon kautta.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
3
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Yhdysvallat, 43205
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
6 kuukautta - 13 vuotta (Lapsi)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä yli 6 kuukautta ja alle 14 vuotta
- Vahvistettu eksonin 2 duplikaatio DMD-geenissä kliinisesti hyväksytyllä tekniikalla, joka määrittelee mutaation täysin
- Pre-ambulantti (ei vielä kävelevä) tai ambulantti (määritelty kyvyllä kävellä 10 metriä ilman apua)
- Kaikkien etnisten ryhmien miehet ovat kelpoisia
- Kyky tehdä yhteistyötä lihastestauksen kanssa
- 4-vuotiaille ja sitä vanhemmille koehenkilöille vakaa kortikosteroidihoitoannos ja -ohjelma (prednisoni, deflatsacort tai niiden geneeriset muodot) vähintään 12 viikon ajan ennen geeninsiirtoa.
Poissulkemiskriteerit:
- Aktiivinen virusinfektio kliinisten havaintojen perusteella
Kardiomyopatian oireet tai merkit, mukaan lukien:
- Hengenahdistus rasituksen yhteydessä, poljinturvotus, hengenahdistus makuulla tai rahina keuhkojen tyvessä
- Ekokardiogrammi, ejektiofraktio alle 40 %
- Serologiset todisteet HIV-infektiosta tai hepatiitti B- tai C-infektiosta
- Autoimmuunisairauden diagnoosi (tai jatkuva hoito).
- Pysyvä leukopenia tai leukosytoosi (valkosolut ≤ 3,5 K/µL tai ≥ 20,0 K/µL) tai absoluuttinen neutrofiilien määrä < 1,5 K/µL
- Samanaikainen sairaus tai kroonisen lääkehoidon tarve, joka SI:n mielestä luo tarpeettomia riskejä geeninsiirrolle
- AAV9:ää sitovat vasta-ainetiitterit ≥ 1:400 ELISA-immunomäärityksellä määritettynä
- Epänormaalit laboratorioarvot kliinisesti merkitsevällä alueella taulukon 7 mukaisesti, perustuen Nationwide Children's Hospital Laboratoryn normaaliarvoihin.
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Kohortti 1 (minimaalinen tehokas annos)
Minimal Effective Dose (MED) toimitetaan.
|
Yksi annos scAAV9.U7.ACCA:ta annetaan systeemisesti ääreislaskimoinjektiona.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Osallistujien lukumäärä, joilla ei ole hyväksyttävää toksisuutta.
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Kohdistamatonta toksisuutta määritellään kahden tai useamman odottamattoman luokan III tai korkeamman hoitoon liittyvien toksisuuksien esiintymisenä, kuten CTCAE 5.0 on määritelty.
|
2 vuotta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos dystrofiinin ilmentymisessä lähtötasosta scaav9.u7.acca -hoidon jälkeen.
Aikaikkuna: Yksi vuosi
|
Dystrofiinin ilmentyminen mitataan immunofluoresoivalla (IF) värjäyksellä lihasbiopsioissa ennen geeniterapiaa ja sen jälkeen.
Tämä menetelmä mahdollistaa proteiinin visualisoinnin ja sen oikean sijainnin lihaskuidussa verrattuna normaaliin proteiiniekspressioon.
|
Yksi vuosi
|
|
Muutos dystrofiinin ilmentymisessä lähtötasosta scaav9.u7.acca -hoidon jälkeen.
Aikaikkuna: Yksi vuosi
|
Dystrofiinin ilmentyminen kvantifioidaan Western blottauksella lihasbiopsioissa, jotka on otettu ennen geeniterapiaa ja sen jälkeen.
Tämä menetelmä mahdollistaa proteiinimäärän kvantifioinnin verrattuna normaaleihin proteiiniekspressiomääriin.
|
Yksi vuosi
|
|
Muutokset prosentteina eksonin 2 ohittamisesta/poissulkemisesta dystrofiinin mRNA -transkriptiossa.
Aikaikkuna: Yksi vuosi
|
Exonin 2 poissulkeminen mitataan RT-PCR-analyysillä.
|
Yksi vuosi
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Megan Waldrop, MD, Nationwide Children's Hospital
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Vulin A, Wein N, Simmons TR, Rutherford AM, Findlay AR, Yurkoski JA, Kaminoh Y, Flanigan KM. The first exon duplication mouse model of Duchenne muscular dystrophy: A tool for therapeutic development. Neuromuscul Disord. 2015 Nov;25(11):827-34. doi: 10.1016/j.nmd.2015.08.005. Epub 2015 Aug 11.
- Gurvich OL, Maiti B, Weiss RB, Aggarwal G, Howard MT, Flanigan KM. DMD exon 1 truncating point mutations: amelioration of phenotype by alternative translation initiation in exon 6. Hum Mutat. 2009 Apr;30(4):633-40. doi: 10.1002/humu.20913.
- Flanigan KM, Dunn DM, von Niederhausern A, Howard MT, Mendell J, Connolly A, Saunders C, Modrcin A, Dasouki M, Comi GP, Del Bo R, Pickart A, Jacobson R, Finkel R, Medne L, Weiss RB. DMD Trp3X nonsense mutation associated with a founder effect in North American families with mild Becker muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 2009 Nov;19(11):743-8. doi: 10.1016/j.nmd.2009.08.010. Epub 2009 Sep 29.
- Vulin A, Barthelemy I, Goyenvalle A, Thibaud JL, Beley C, Griffith G, Benchaouir R, le Hir M, Unterfinger Y, Lorain S, Dreyfus P, Voit T, Carlier P, Blot S, Garcia L. Muscle function recovery in golden retriever muscular dystrophy after AAV1-U7 exon skipping. Mol Ther. 2012 Nov;20(11):2120-33. doi: 10.1038/mt.2012.181. Epub 2012 Sep 11.
- Wein N, Vulin A, Falzarano MS, Szigyarto CA, Maiti B, Findlay A, Heller KN, Uhlen M, Bakthavachalu B, Messina S, Vita G, Passarelli C, Brioschi S, Bovolenta M, Neri M, Gualandi F, Wilton SD, Rodino-Klapac LR, Yang L, Dunn DM, Schoenberg DR, Weiss RB, Howard MT, Ferlini A, Flanigan KM. Translation from a DMD exon 5 IRES results in a functional dystrophin isoform that attenuates dystrophinopathy in humans and mice. Nat Med. 2014 Sep;20(9):992-1000. doi: 10.1038/nm.3628. Epub 2014 Aug 10.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Keskiviikko 15. tammikuuta 2020
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Maanantai 13. marraskuuta 2023
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Tiistai 1. heinäkuuta 2025
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Keskiviikko 22. tammikuuta 2020
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Keskiviikko 22. tammikuuta 2020
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Maanantai 27. tammikuuta 2020
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Torstai 11. syyskuuta 2025
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Torstai 21. elokuuta 2025
Viimeksi vahvistettu
Perjantai 1. elokuuta 2025
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Tuki- ja liikuntaelinten sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Lihassairaudet
- Neuromuskulaariset sairaudet
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Geneettiset sairaudet, X-Linked
- Lihassairaudet, Atrofiset
- Lihasdystrofiat
- Synnynnäiset, perinnölliset ja vastasyntyneiden sairaudet ja poikkeavuudet
- Lihasdystrofia, Duchenne
Muut tutkimustunnusnumerot
- AAV9 Dup2 U7
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Joo
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .