Terapia genowa AAV9 U7snRNA w leczeniu chłopców z duplikacjami eksonu 2 DMD.
21 sierpnia 2025 zaktualizowane przez: Megan Waldrop
Badanie kliniczne fazy I/IIa ogólnoustrojowego dostarczania genów scAAV9.U7.ACCA dla dystrofii mięśniowej Duchenne'a związanej z duplikacją eksonu 2
Otwarte badanie kliniczne z pojedynczą dawką scAAV9.U7.ACCA poprzez wstrzyknięcie żyły kończyny obwodowej u chłopców z dystrofią mięśniową Duchenne'a, którzy mają duplikat eksonu 2.
Przegląd badań
Status
Zakończony
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Proponowane badanie kliniczne polega na ogólnoustrojowym (dożylnym) podaniu scAAV9.U7.ACCA pacjentom z DMD z duplikacją eksonu 2 w genie DMD. Z danych przedklinicznych wynika, że konstrukt małego jądrowego RNA (snRNA) dostarczony przez wektor scAAV9.U7.ACCA powoduje znaczne pominięcie eksonu 2, co skutkuje wykluczeniem egzonu z dojrzałego matrycowego RNA (mRNA) z dużą skutecznością, prowadząc do mRNA zawierającego tylko pojedynczy ekson 2 (mRNA typu dzikiego [WT]) lub bez kopii eksonu 2 (mRNA Del2). Translacja mRNA typu dzikiego skutkuje całkowicie normalnym białkiem dystrofiny, podczas gdy translacja mRNA Del2 poprzez inicjację translacji wewnętrznej sekwencji wejścia rybosomu (IRES) skutkuje wysoce funkcjonalną izoformą wyrażaną u pacjentów, o których wiadomo, że wchodzą w ósmą dekadę.
Badanie zostało zaprojektowane jako badanie otwarte w celu oceny bezpieczeństwa i uzyskania wstępnych danych dotyczących skuteczności. scAAV9.U7.ACCA zostanie dostarczony do krążenia ogólnoustrojowego przez obwodową żyłę kończyny.
Typ studiów
Interwencyjne
Zapisy (Rzeczywisty)
3
Faza
- Faza 2
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.
Lokalizacje studiów
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Stany Zjednoczone, 43205
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Kryteria uczestnictwa
Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
6 miesięcy do 13 lat (Dziecko)
Akceptuje zdrowych ochotników
Nie
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Wiek powyżej 6 miesięcy i poniżej 14 lat
- Potwierdzona duplikacja eksonu 2 w genie DMD przy użyciu zaakceptowanej klinicznie techniki, która całkowicie definiuje mutację
- Preambulant (jeszcze nie chodzący) lub ambulatoryjny (zgodnie z definicją zdolności do przejścia 10 metrów bez pomocy)
- Kwalifikują się mężczyźni z dowolnej grupy etnicznej
- Umiejętność współpracy przy badaniu mięśni
- U pacjentów w wieku 4 lat i starszych stabilna dawka i schemat leczenia kortykosteroidami (prednizon, deflazakort lub ich generyczne formy) przez co najmniej 12 tygodni przed transferem genu.
Kryteria wyłączenia:
- Aktywna infekcja wirusowa na podstawie obserwacji klinicznych
Objawy lub oznaki kardiomiopatii, w tym:
- Duszność podczas wysiłku, obrzęk pedałów, duszność w pozycji leżącej lub rzężenia u podstawy płuc
- Echokardiogram z frakcją wyrzutową poniżej 40%
- Serologiczne dowody zakażenia wirusem HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu B lub C
- Rozpoznanie (lub trwające leczenie) choroby autoimmunologicznej
- Utrzymująca się leukopenia lub leukocytoza (WBC ≤ 3,5 K/µl lub ≥ 20,0 K/µl) lub bezwzględna liczba neutrofilów < 1,5 k/µl
- Współistniejąca choroba lub konieczność przewlekłego leczenia farmakologicznego, które w opinii SI stwarza niepotrzebne ryzyko dla transferu genów
- Miana przeciwciał wiążących AAV9 ≥ 1:400, jak określono w teście immunologicznym ELISA
- Nieprawidłowe wartości laboratoryjne w klinicznie istotnym zakresie, jak podano w Tabeli 7, na podstawie prawidłowych wartości w Laboratorium Ogólnopolskiego Szpitala Dziecięcego.
Plan studiów
Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Kohorta 1 (minimalna skuteczna dawka)
Zostanie podana minimalna skuteczna dawka (MED).
|
Pojedyncza dawka scAAV9.U7.ACCA zostanie podana ogólnoustrojowo poprzez wstrzyknięcie do żyły obwodowej.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Liczba uczestników o niedopuszczalnej toksyczności.
Ramy czasowe: 2 lata
|
Niedopuszczalna toksyczność definiuje się jako występowanie dwóch lub więcej nieoczekiwanych toksyczności związanych z leczeniem stopnia lub wyższym, zgodnie z definicją CTCAE 5.0.
|
2 lata
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Zmiana ekspresji dystrofiny od wartości wyjściowej po leczeniu SCAAV9.u7.acca.
Ramy czasowe: 1 rok
|
Ekspresja dystrofiny będzie mierzona przez barwienie immunofluorescencyjne (IF) w biopsjach mięśni wykonanych przed i po terapii genowej.
Ta metoda pozwala na wizualizację białka i jego właściwą lokalizację w włóknie mięśniowym w porównaniu z normalną ekspresją białka.
|
1 rok
|
|
Zmiana ekspresji dystrofiny od wartości wyjściowej po leczeniu SCAAV9.u7.acca.
Ramy czasowe: 1 rok
|
Ekspresja dystrofiny zostanie określona ilościowo przez Western blot w biopsjach mięśni pobieranych przed i po terapii genowej.
Ta metoda pozwala na kwantyfikację ilości białka w porównaniu z normalnymi ilościami ekspresji białka.
|
1 rok
|
|
Zmiany procentu pomijania/wykluczenia eksonu 2 w transkrypcie mRNA dystrofiny.
Ramy czasowe: 1 rok
|
Wykluczenie eksonu 2 będzie mierzone za pomocą analizy RT-PCR.
|
1 rok
|
Współpracownicy i badacze
Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.
Sponsor
Śledczy
- Główny śledczy: Megan Waldrop, MD, Nationwide Children's Hospital
Publikacje i pomocne linki
Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.
Publikacje ogólne
- Vulin A, Wein N, Simmons TR, Rutherford AM, Findlay AR, Yurkoski JA, Kaminoh Y, Flanigan KM. The first exon duplication mouse model of Duchenne muscular dystrophy: A tool for therapeutic development. Neuromuscul Disord. 2015 Nov;25(11):827-34. doi: 10.1016/j.nmd.2015.08.005. Epub 2015 Aug 11.
- Gurvich OL, Maiti B, Weiss RB, Aggarwal G, Howard MT, Flanigan KM. DMD exon 1 truncating point mutations: amelioration of phenotype by alternative translation initiation in exon 6. Hum Mutat. 2009 Apr;30(4):633-40. doi: 10.1002/humu.20913.
- Flanigan KM, Dunn DM, von Niederhausern A, Howard MT, Mendell J, Connolly A, Saunders C, Modrcin A, Dasouki M, Comi GP, Del Bo R, Pickart A, Jacobson R, Finkel R, Medne L, Weiss RB. DMD Trp3X nonsense mutation associated with a founder effect in North American families with mild Becker muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 2009 Nov;19(11):743-8. doi: 10.1016/j.nmd.2009.08.010. Epub 2009 Sep 29.
- Vulin A, Barthelemy I, Goyenvalle A, Thibaud JL, Beley C, Griffith G, Benchaouir R, le Hir M, Unterfinger Y, Lorain S, Dreyfus P, Voit T, Carlier P, Blot S, Garcia L. Muscle function recovery in golden retriever muscular dystrophy after AAV1-U7 exon skipping. Mol Ther. 2012 Nov;20(11):2120-33. doi: 10.1038/mt.2012.181. Epub 2012 Sep 11.
- Wein N, Vulin A, Falzarano MS, Szigyarto CA, Maiti B, Findlay A, Heller KN, Uhlen M, Bakthavachalu B, Messina S, Vita G, Passarelli C, Brioschi S, Bovolenta M, Neri M, Gualandi F, Wilton SD, Rodino-Klapac LR, Yang L, Dunn DM, Schoenberg DR, Weiss RB, Howard MT, Ferlini A, Flanigan KM. Translation from a DMD exon 5 IRES results in a functional dystrophin isoform that attenuates dystrophinopathy in humans and mice. Nat Med. 2014 Sep;20(9):992-1000. doi: 10.1038/nm.3628. Epub 2014 Aug 10.
Daty zapisu na studia
Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
15 stycznia 2020
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
13 listopada 2023
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
1 lipca 2025
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
22 stycznia 2020
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
22 stycznia 2020
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
27 stycznia 2020
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Szacowany)
11 września 2025
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
21 sierpnia 2025
Ostatnia weryfikacja
1 sierpnia 2025
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby układu mięśniowo-szkieletowego
- Choroby Układu Nerwowego
- Choroby mięśni
- Choroby nerwowo-mięśniowe
- Choroby genetyczne, wrodzone
- Choroby genetyczne sprzężone z chromosomem X
- Zaburzenia mięśniowe, zanikowe
- Dystrofie mięśniowe
- Wrodzone, dziedziczne i noworodkowe choroby i nieprawidłowości
- Dystrofia mięśniowa Duchenne'a
Inne numery identyfikacyjne badania
- AAV9 Dup2 U7
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Tak
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Nie
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .