AAV9 U7snRNA genterapi for å behandle gutter med DMD Exon 2 duplikasjoner.
21. august 2025 oppdatert av: Megan Waldrop
Fase I/IIa systemisk genlevering klinisk studie av scAAV9.U7.ACCA for Exon 2-dupliseringsassosiert Duchenne muskeldystrofi
Åpen, enkeltdose klinisk studie av scAAV9.U7.ACCA via perifer lemveneinjeksjon for Duchenne muskeldystrofi-gutter som har en duplisering av ekson 2.
Studieoversikt
Detaljert beskrivelse
Den foreslåtte kliniske studien er en systemisk (intravenøs) levering av scAAV9.U7.ACCA for DMD-pasienter med en duplisering av ekson 2 i DMD-genet. Prekliniske data viser at den lille kjernefysiske RNA-konstruksjonen (snRNA) levert av scAAV9.U7.ACCA-vektoren forårsaker betydelig hopping av ekson 2, noe som resulterer i ekskludering av eksonet fra det modne budbringer-RNA (mRNA) med høy effektivitet, noe som fører til til mRNA som inneholder bare et enkelt ekson 2 (villtype [WT] mRNA) eller ingen kopier av ekson 2 (Del2 mRNA). Translasjon av villtype-mRNA resulterer i helt normalt dystrofinprotein, mens translasjon av Del2-mRNA via translasjonsinitiering av en intern ribosominngangssekvens, eller IRES) resulterer i en svært funksjonell isoform uttrykt hos pasienter som er kjent for å gå inn i sitt åttende tiår.
Studien er designet som en åpen studie for å vurdere sikkerhet og innhente foreløpige effektdata. scAAV9.U7.ACCA vil bli levert til den systemiske sirkulasjonen via perifer lemvene.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
3
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Forente stater, 43205
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
6 måneder til 13 år (Barn)
Tar imot friske frivillige
Nei
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Alder over 6 måneder og under 14 år
- Bekreftet duplisering av ekson 2 i DMD-genet ved bruk av en klinisk akseptert teknikk som fullstendig definerer mutasjonen
- Pre-ambulant (ikke gå ennå) eller ambulant (som definert av evnen til å gå 10 meter uten assistanse)
- Menn fra enhver etnisk gruppe vil være kvalifisert
- Evne til å samarbeide med muskeltesting
- Hos personer fra 4 år og oppover, stabil dose og kur med kortikosteroidbehandling (prednison, deflazacort eller deres generiske former) i minst 12 uker før genoverføring.
Ekskluderingskriterier:
- Aktiv virusinfeksjon basert på kliniske observasjoner
Symptomer eller tegn på kardiomyopati, inkludert:
- Dyspné ved anstrengelse, pedalødem, kortpustethet når du ligger flatt, eller raser i bunnen av lungene
- Ekkokardiogram med ejeksjonsfraksjon under 40 %
- Serologiske bevis på HIV-infeksjon, eller Hepatitt B- eller C-infeksjon
- Diagnose av (eller pågående behandling for) en autoimmun sykdom
- Vedvarende leukopeni eller leukocytose (WBC ≤ 3,5 K/µL eller ≥ 20,0 K/µL) eller et absolutt nøytrofiltall < 1,5 K/µL
- Samtidig sykdom eller behov for kronisk medikamentell behandling som etter SIs oppfatning skaper unødvendig risiko for genoverføring
- AAV9-bindende antistofftitre ≥ 1:400 som bestemt ved ELISA-immunanalyse
- Unormale laboratorieverdier i det klinisk signifikante området som er oppført i tabell 7, basert på normale verdier i Nationwide Children's Hospital Laboratory.
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Kohort 1 (Minimal Effektiv Dose)
Den minimale effektive dosen (MED) vil bli levert.
|
En enkeltdose av scAAV9.U7.ACCA vil bli systemisk levert via en perifer veneinjeksjon.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere med uakseptabel toksisitet.
Tidsramme: 2 år
|
Uakseptabel toksisitet er definert som forekomsten av to eller flere uventede grad III eller høyere behandlingsrelaterte toksisiteter, som definert av CTCAE 5.0.
|
2 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endring i dystrofinuttrykk fra baseline etter behandling med scaav9.u7.acca.
Tidsramme: 1 år
|
Ekspresjon av dystrofin vil bli målt ved immunofluorescerende (hvis) farging i muskelbiopsier tatt før og etter genterapi.
Denne metoden muliggjør visualisering av proteinet og dets riktige sted i muskelfiberen sammenlignet med normalt proteinuttrykk.
|
1 år
|
|
Endring i dystrofinuttrykk fra baseline etter behandling med scaav9.u7.acca.
Tidsramme: 1 år
|
Ekspresjon av dystrofin vil bli kvantifisert ved Western blotting i muskelbiopsier tatt før og etter genterapi.
Denne metoden muliggjør kvantifisering av proteinmengden sammenlignet med normalt proteinuttrykksmengder.
|
1 år
|
|
Endringer i prosent av ekson 2 -hopping/ekskludering i dystrofin -mRNA -transkriptet.
Tidsramme: 1 år
|
Ekskludering av ekson 2 vil bli målt ved bruk av RT-PCR-analyse.
|
1 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Megan Waldrop, MD, Nationwide Children's Hospital
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Vulin A, Wein N, Simmons TR, Rutherford AM, Findlay AR, Yurkoski JA, Kaminoh Y, Flanigan KM. The first exon duplication mouse model of Duchenne muscular dystrophy: A tool for therapeutic development. Neuromuscul Disord. 2015 Nov;25(11):827-34. doi: 10.1016/j.nmd.2015.08.005. Epub 2015 Aug 11.
- Gurvich OL, Maiti B, Weiss RB, Aggarwal G, Howard MT, Flanigan KM. DMD exon 1 truncating point mutations: amelioration of phenotype by alternative translation initiation in exon 6. Hum Mutat. 2009 Apr;30(4):633-40. doi: 10.1002/humu.20913.
- Flanigan KM, Dunn DM, von Niederhausern A, Howard MT, Mendell J, Connolly A, Saunders C, Modrcin A, Dasouki M, Comi GP, Del Bo R, Pickart A, Jacobson R, Finkel R, Medne L, Weiss RB. DMD Trp3X nonsense mutation associated with a founder effect in North American families with mild Becker muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 2009 Nov;19(11):743-8. doi: 10.1016/j.nmd.2009.08.010. Epub 2009 Sep 29.
- Vulin A, Barthelemy I, Goyenvalle A, Thibaud JL, Beley C, Griffith G, Benchaouir R, le Hir M, Unterfinger Y, Lorain S, Dreyfus P, Voit T, Carlier P, Blot S, Garcia L. Muscle function recovery in golden retriever muscular dystrophy after AAV1-U7 exon skipping. Mol Ther. 2012 Nov;20(11):2120-33. doi: 10.1038/mt.2012.181. Epub 2012 Sep 11.
- Wein N, Vulin A, Falzarano MS, Szigyarto CA, Maiti B, Findlay A, Heller KN, Uhlen M, Bakthavachalu B, Messina S, Vita G, Passarelli C, Brioschi S, Bovolenta M, Neri M, Gualandi F, Wilton SD, Rodino-Klapac LR, Yang L, Dunn DM, Schoenberg DR, Weiss RB, Howard MT, Ferlini A, Flanigan KM. Translation from a DMD exon 5 IRES results in a functional dystrophin isoform that attenuates dystrophinopathy in humans and mice. Nat Med. 2014 Sep;20(9):992-1000. doi: 10.1038/nm.3628. Epub 2014 Aug 10.
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
15. januar 2020
Primær fullføring (Faktiske)
13. november 2023
Studiet fullført (Faktiske)
1. juli 2025
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
22. januar 2020
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
22. januar 2020
Først lagt ut (Faktiske)
27. januar 2020
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Antatt)
11. september 2025
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
21. august 2025
Sist bekreftet
1. august 2025
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- AAV9 Dup2 U7
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Ja
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .